Een open-label fase 1-onderzoek naar intraveneus GSK3745417 om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek te evalueren en RP2D en schema te bepalen bij deelnemers met recidiverende of refractaire myeloïde maligniteiten, waaronder acute myeloïde leukemie (AML) en hoog-risico myelodysplastisch syndroom (HR-MDS).

Klinische achtergrond: AML en MDS
MDS en AML zijn klonale neoplasmata van myeloïde voorlopercellen die ontstaan
in het beenmerg. Ze manifesteren zich meestal door perifere cytopenie
(neutropenie, anemie en/of trombocytopenie), hypercellulariteit van het
beenmerg (vanwege ineffectieve hematopoëse), moleculaire en/of karyotypische
afwijkingen, en een uitbreiding van onrijpe myeloïde cellen. Het is de
kwantificering van deze onrijpe myeloblasten die AML gedeeltelijk onderscheidt
van MDS, waarbij een percentage blasten van 20% de overgang van MDS naar AML
markeert. In de VS werd in 2020 geschat dat het aantal nieuwe gevallen van AML
ongeveer 20.000 was en het aantal sterfgevallen door AML ongeveer 11.000. Voor
MDS geldt dat enkele schattingen uitgaan van ongeveer 10.000 gevallen per jaar.
Hoewel meerdere nieuwe gerichte middelen zijn goedgekeurd voor de behandeling
van AML bij patiënten met een beperkt aantal genetische mutaties, komen de
meeste patiënten met zowel MDS als AML niet in aanmerking voor deze therapieën.
Ondanks moderne therapieën hebben patiënten uiteindelijk een terugval en kunnen
ze ongevoelig worden voor behandeling en een slechte prognose hebben.
Momenteel is er voor recidiverende/refractaire AML-patiënten geen
standaardbehandeling en wordt deelname aan klinische onderzoeken geadviseerd.
De mediane algehele overleving voor recidiverende/refractaire AML en voor
hoog-risico MDS is kort, meestal minder dan 6 maanden. Daarom is er dringend
behoefte aan nieuwe therapieën die de overleving verlengen.

Achtergrond GSK3745417:
Preklinische gegevens ondersteunen het gebruik van STING-agonisten voor de
behandeling van AML. STING is de belangrijkste adaptormolecuul in de
cGAS-STING-TBK1-route die de detectie van cytosolisch DNA medieert. Activering
van STING genereert een onderscheidende set type I-interferonen (IFNα en IFNβ)
en pro-inflammatoire cytokinen die T-celafhankelijke tumorimmuniteit en
vasculaire collaps in de tumor veroorzaken. Preklinische onderzoeken
ondersteunen de hypothese dat de route voor STING-activering het potentieel
heeft om de presentatie van tumorantigeen en tumorimmunogeniciteit te
stimuleren. In diermodellen van AML hebben STING-agonisten enige activiteit
aangetoond door de overleving te verbeteren en immuunresponsen te induceren via
inductie van type I-interferonen en pro-inflammatoire cytokines, wat suggereert
dat deze een rol kunnen spelen bij immuuntherapie voor leukemie en mogelijk
andere hematologische maligniteiten. Gegevens toonden een tweede
werkingsmechanisme aan van directe inductie van apoptose in AML-cellen
behandeld met GSK3745417. Gepubliceerde literatuur ondersteunt ook een rol voor
STING-activering bij het stimuleren van menselijke myeloïde en AML-celdood.
Deze rapporten en andere suggereren celdood aangedreven door een reeks
mechanismen, waaronder lysosomale celdood, reactieve zuurstofsoorten en
apoptose.
GSK3745417 is een synthetische STING-agonist die wordt ontwikkeld door
GlaxoSmithKline als immuunstimulerend middel voor de behandeling van kanker.
Het wordt momenteel bestudeerd in een first in human fase 1-onderzoek, 208850,
om de veiligheid, PK, PD en voorlopige klinische activiteit van GSK3745417
toegediend alleen en in combinatie met andere immunotherapieën te beoordelen
bij deelnemers met gevorderde solide tumoren. Voorlopige gegevens van onderzoek
208850 hebben uitgewezen dat toediening van GSK3745417 resulteert in een
verhoogde pro-inflammatoire cytokineproductie na toediening bij deelnemers met
solide tumoren (GSK3745417 IB). Dit onderzoek loopt nog en de klinische
activiteit is nog niet geëvalueerd.

Primaire doelstelling:
Deel 1: Bepalen van de veiligheid, verdraagbaarheid, en RP2D van een dagelijks
doseringsschema (inductie) van GSK3745417
Deel 2: Evalueren van de klinische werkzaamheid na de periode van *inductie*
met dagelijkse dosering van GSK3745417 bij deelnemers met
recidiverende/refractaire AML en HR-MDS.
Bepalen van de veiligheid, verdraagbaarheid, en aanbevolen dosis in fase 2
(RP2D) voor *onderhoud*

Secundaire doelstellingen:
Deel 1: Beschrijven van de farmacokinetiek (PK) van GSK3745417, en relevante
metabolieten, indien van toepassing, na toediening van enkelvoudige en
herhaalde doses.
Deel 2: Verder evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid van een of meer
RP2D voor onderhoud
Beschrijven van de farmacokinetiek (PK) van GSK3745417, en relevante
metabolieten, indien van toepassing, na toediening van enkelvoudige en
herhaalde doses.

Verkennend:
Deel 1:
Evalueren:
- klinische werkzaamheid na toediening van GSK3745417 aan deelnemers met
recidiverende/refractaire AML of hoog-risico MDS.
- de relatie tussen blootstelling aan GSK3745417 en andere
veiligheidsparameters.
- de relatie tussen GSK3745417-dosering en farmacodynamische respons.
- de relatie tussen GSK3745417-dosering en klinische activiteit van GSK3745417.
- bewijs van werkingsmechanisme(n) van GSK3745417 bij AML/MDS, inclusief
directe celdoding en/of immuunactivatie.
Biomarkers van gevoeligheid voor en resistentie tegen GSK3745417 onderzoeken.

Deel 2:
Evalueren:
- duur van respons (DoR) en event-free survival (EFS) bij deelnemers met
recidiverende/refractaire AML en HR-MDS.
- andere maten van werkzaamheid bij deelnemers met recidiverende/refractaire
AML en HR-MDS
- de relatie tussen blootstelling aan GSK3745417 en andere
veiligheidsparameters.
- de relatie tussen GSK3745417-dosering en farmacodynamische respons.
- de relatie tussen GSK3745417-dosering en klinische activiteit van GSK3745417.
- bewijs van werkingsmechanisme(n) van GSK3745417 bij AML/MDS, inclusief
directe celdoding en/of immuunactivatie.
Biomarkers van gevoeligheid voor en resistentie tegen GSK3745417 onderzoeken.

Onderzoeksopzet:
Dit is een open-label, dosisescalatie fase 1-onderzoek om de veiligheid,
farmacokinetiek en farmacodynamiek van intraveneus GSK3745417 te evalueren bij
deelnemers met recidiverende of refractaire AML of hoog-risico MDS.
Het onderzoek zal gefaseerd worden uitgevoerd in 2 delen.

In deel 1 wordt een doseringsschema van 5 dagen wel/2 dagen niet gedurende 2
weken geëvalueerd, en dan nog eens 2 weken zonder dosering ter observatie
gedurende in totaal 28 dagen in elke cyclus (5 / 2/ 5 q28d). Zodra een maximaal
verdraagbare dosis (MTD) is vastgesteld, kunnen extra cohorten worden geopend
om optimalisatie van de doseringsfrequentie te verfijnen. Elk cohort zal ten
minste 3 deelnemers omvatten en de dosering van deelnemers die in het onderzoek
worden geïncludeerd zal stapsgewijs plaatsvinden met een pauze van minstens 5
dagen ten opzichte van D1 van de vorige patiënt voor alleen het eerste cohort.
Deel 1 omvat intra-patiënt dosisescalatie gedurende 3 cycli, op geleide van
veiligheids- en verdraagbaarheidsparameters. De aanvangsdosis voor cyclus 1 zal
worden geëscaleerd in het volgende dosisescalatatiecohort tot er op
cohortniveau een op aanvangsdosis gebaseerde MTD is bereikt. Individuele
patiënten kunnen worden getitreerd boven de op aanvangsdosis gebaseerde MTD,
afhankelijk van verdraagbaarheid. De dosisescalatiecohorten beginnen in cyclus
1 met 12,5 µg GSK3745417. Binnen een cohort kan de dosis voor een individuele
proefpersoon worden verdubbeld voor cyclus 2, en nogmaals verdubbeld voor
cyclus 3, afhankelijk van individuele verdraagbaarheid. De aanvangsdosis voor
daaropvolgende cohorten wordt met het 2-voudige verhoogd ten opzichte van
cyclus 1 van het voorgaande cohort. Patiënten kunnen een dosisverlaging krijgen
voor volgende cycli als de verdraagbaarheid onvoldoende was in de voorgaande
cyclus. De DLT-periode is 28 dagen met ingang van dag 1 van cyclus 1 van elk
cohort. Als er na 3 inductiecycli een volledige respons (CR) of een
gedeeltelijke respons (PR) (IWG) is waargenomen, gaat elke patiënt door met de
wekelijkse onderhoudsdosis op de dosissterkte van cyclus 3 tot ziekteprogressie
of onaanvaardbare toxiciteit. Deelnemers met progressieve ziekte na 3
inductiecycli worden uit het onderzoek gehaald. Deelnemers met stabiele ziekte
of PR na 3 cycli kunnen meer cycli ontvangen als uit de beoordeling door de
onderzoeker een voordeel blijkt en de medische monitor van GSK hiermee instemt.

Voor deel 1 ontvangen ongeveer 22 deelnemers een dosis in het ziekenhuis volgens een schema van 5 dagen wel/2 dagen niet gedurende 2 weken, en dan nog eens 2 weken zonder dosering ter observatie. Na de laatste dosis in elke cyclus wordt de deelnemer minimaal 24 uur geobserveerd. Alle deelnemers worden de dag voordat een nieuwe doseringscyclus begint in het ziekenhuis opgenomen voor profylactische maatregelen tegen tumorlysissyndroom (TLS) in overeenstemming met institutionele richtlijnen (alle deelnemers moeten IV-vloeistoffen ± allopurinol krijgen, evenals alkalinisatie van urine met nierconsult als dit in overeenstemming is met institutionele richtlijnen). TLS-profylaxe gaat door naast dagelijkse dosering indien klinisch aangewezen. Voor deel 2 wordt de werkzaamheid geëvalueerd na een inductiefase in ongeveer 50 deelnemers, 25 AML-deelnemers en 25 HR-MDS-deelnemers. De inductiefase bestaat uit cycli voor een behandelingsregime met dosis/doses die in deel 1 is/zijn beoordeeld als veilig (RP2D). Het aantal cycli, het te onderzoeken aantal doses in de inductiefase, en/of het doseringsschema van een 5 / 2 / 5 q28d-behandeling wordt vastgesteld en kan worden bijgesteld op basis van een beoordeling van de veiligheids- en PK-gegevens die uit deel 1 worden gegenereerd. Na de inductiefase zullen patiënten doorgaan met ofwel een wekelijks (Q1W), driewekelijks (Q3W), of minder frequent doseringsschema voor onderhoudsbehandeling, als een CR of PR wordt waargenomen (deelnemers met stabiele ziekte of PR na 3 inductiecycli kunnen extra cycli krijgen). In de escalatie van de onderhoudsdosis worden tot drie dosissterkten voor onderhoudsbehandeling geëvalueerd. De DLT-periode voor de escalatie van de onderhoudsdosis in deel 2 is 28 dagen met ingang van dag 1 van elke cyclus. De dosisescalatie voor het onderhoudsschema begint op de hoogste dosis die is vrijgegeven voor wat betreft veiligheid in deel 1. In deel 2 wordt de werkzaamheid van het inductieregime afzonderlijk geëvalueerd voor AML en HR-MDS, evenals de verdraagbaarheid en duur van de respons van de Q1W- of Q3W-onderhoudsschema's om de beste dosis en het beste schema voor verdere onderzoeken te bepalen. Het onderzoek omvat een screeningsperiode, een behandelingsperiode (bestaande uit een inductiefase van 3 cycli en een onderhoudsfase) en een follow-upperiode. Deelnemers worden gescreend op geschiktheid vanaf 4 weken voor aanvang van de behandeling. GSK3745417 wordt centraal IV toegediend conform het doseringsschema in het corresponderende cohort waar de deelnemer is geïncludeerd. Deelnemers worden beoordeeld op respons volgens de IWG-responscriteria voor AML of MDS na elke inductiecyclus (na 28 dagen [na cyclus 1], na 56 dagen [na cyclus 2] en na 84 dagen [na cyclus 3]). In de onderhoudsfase vindt de beoordeling plaats na 3 weken en daarna elke 6 weken. De deelnemers worden behandeld tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intrekken van toestemming, of beëindiging van het onderzoek door GSK.

Ander immuunactiverende geneesmiddelen hebben gerapporteerde bijwerkingen die
verband houden met cytokine release syndrome (CRS). CRS-symptomen zijn
vergelijkbaar met symptomen van matig tot ernstige griep.

Bijwerkingen die zeer vaak zijn waargenomen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op
de 10 personen):
• Koude rillingen / episoden van beven
• Koorts
• Hoofdpijn
• Laag aantal rode bloedcellen in het bloed (anemie)
• Snelle hartslag
• Cytokine release syndrome Deze waren licht tot matig van aard.
• Veranderingen in bloeddruk, inclusief zowel stijging als daling van de
bloeddruk

Bijwerkingen die soms zijn waargenomen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de
100 personen):
• Ontsteking van de hartspier (myocarditis)
Er zijn ook andere geneesmiddelen tegen kanker geëvalueerd die vergelijkbaar
zijn met het STING-onderzoeksmiddel voor wat betreft de manier waarop ze snelle
afbraak van kankercellen bij mensen en dieren kunnen veroorzaken, en daarbij
zijn bijwerkingen gezien. Deze bijwerkingen kunnen zijn:
• Snelle afbraak van kankercellen waarbij kankercellen in het bloed
terechtkomen met inbegrip van kalium, fosfaat en urinezuur. Te hoge
concentraties van deze stoffen in bloedcellen kunnen problemen veroorzaken,
zoals levensbedreigende nierschade of problemen met
hart- en zenuwfunctie (tumorlysissyndroom)

Risico*s van bloedafnames: mensen kunnen zich flauw voelen (licht gevoel in het
hoofd) of last krijgen van milde pijn, een blauwe plek, irritatie of roodheid
op de plek. Er blijft een buisje in de arm, het bloedvat in de arm kan ook
verstopt raken nadat het buisje in het bloedvat is gebracht. In zeldzame
gevallen kunnen mensen een infectie of zenuwschade op deze plek krijgen.

Risico's van Holterregistratie, echocardiogram of MUGA, en elektrocardiogram
(ECG):
Huidirritatie is zeldzaam maar zou kunnen optreden door de gebruikte plakkers
of gel. Een MUGA (multi-gated acquisition) hartscan houdt in dat er een kleine
hoeveelheid radioactieve vloeistof wordt geïnjecteerd en beeldopnames worden
gemaakt met een speciale camera.

Risico*s van beenmergbiopsie en -aspiraat:
Deze kunnen bestaan uit een gevoel van flauwte (licht gevoel in het hoofd),
lokale milde pijn, druk of pijn van de naald, pijn of gevoeligheid op de
biopsieplaats, zwelling of roodheid en littekens op de biopsieplaats. In
zeldzame gevallen kunnen mensen een infectie krijgen. Er kunnen bijkomende
onvoorziene risico's optreden.

Risico's van CT/MRI van de hersenen De hoeveelheid straling van één CT-scan van
de hersenen is ongeveer 2 mSv. Dit is over het algemeen gelijk aan 8 maanden
van de gemiddelde natuurlijke straling van bronnen waaraan mensen kunnen worden
blootgesteld in het dagelijks leven. Een MRI-scan leidt niet tot
stralingsblootstelling. Voor CT- en MRI-scans wordt contrastmiddel geïnjecteerd
in een bloedvat. Er bestaat een risico op een allergische reactie op het
contrastmiddel.