Pembrolizumab voor lokaal gevorderde, irresectabele, niet-gemetastaseerde dMMR colorectale kankers. De PUMA-studie.

• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming;
• Patiënten van ten minste 18 jaar oud;
• Lokaal gevorderd, irresectabel adenocarcinoom van de dikke darm of het
rectum, niet vatbaar voor operatie, of waarvoor inductietherapie nodig is om
een **operatie te heroverwegen, of waarbij vrije marges alleen kunnen worden
verkregen door een grote uitbreiding van de chirurgische procedure, zoals
gedefinieerd door een van de volgende criteria:
o Invasie van de twaalfvingerige darm, maag, milt of pancreaskop, waarvoor een
grote uitbreiding van de chirurgische ingreep nodig zou zijn om vrije marges te
verkrijgen, en/of waarbij de kans op positieve resectiemarges groot is
o Invasie of omhulling van grote bloedvaten (superieure mesenteriale vaten,
iliacale vaten, poortader)
o Invasie of omhulling van de urineleider
• Histologisch of cytologisch bevestigde microsatelliet-instabiliteit-hoge
(MSI-H) of MMR-deficiënte (dMMR) status
• Geen tekenen van metastasen op afstand op CT-scan en lichamelijk onderzoek;
patiënten komen niet in aanmerking voor eerstelijnsbehandeling met
pembrolizumab volgens SoC
• Patiënten komen niet in aanmerking voor standaardbehandeling van eerstelijns
pembrolizumab voor gemetastaseerde ziekte
• Patiënten komen niet in aanmerking voor de NICHE-studie: patiënten met een
primair reseceerbare ziekte, waarvoor een relatief kleine uitbreiding van de
procedure nodig is om vrije marges te krijgen, zoals, maar niet beperkt tot een
dunnedarmsegment, buikwand
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd
binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie;
• Screeningslaboratoriumtests moeten voldoen aan de criteria zoals gedefinieerd
in Tabel 1 en moeten worden verkregen binnen 10 dagen voorafgaand aan de start
van de onderzoeksinterventie:
Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >=1500/µL; Bloedplaatjes >=100 000/µL;
Hemoglobine >=9,0 g/dL of >=5.6 mmol/L, creatinine OF Gemeten of berekende
creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of
CrCl) <=1,5 **× ULN OF >=30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 ×
institutionele ULN; Totaal bilirubine <=1,5 **× ULN OF direct bilirubine <=ULN
voor deelnemers met totaal bilirubine >1,5 × ULN; AST (SGOT) en ALT (SGPT) <=2,5
× ULN; International normalized ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) <=1,5 **×
ULN, tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang de PT of aPTT binnen het
therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt;
Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <=1,5 **× ULN, tenzij de
deelnemer anticoagulantia krijgt zolang de PT of aPTT binnen het therapeutische
bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt;
• Een mannelijke deelnemer moet instemmen met het gebruik van anticonceptie
zoals beschreven in Bijlage 2 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode
en gedurende ten minste 200 dagen (90 dagen plus de tijd die pembrolizumab
nodig heeft om vijf halfwaardetijden te ondergaan) na de laatste dosis van het
onderzoek behandeling en afzien van het doneren van sperma gedurende deze
periode.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voor registratie een
negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25
IE/L of equivalente eenheden HCG) (zie bijlage 2). Als de urinetest positief is
of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest
vereist;
• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet
zwanger is (zie bijlage 2), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de
volgende voorwaarden van toepassing is:
o Geen vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 2
OF
o Een WOCBP die ermee instemt om de anticonceptierichtlijnen in bijlage 2 te
volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen (30
dagen plus de tijd die pembrolizmab nodig heeft om vijf halfwaardetijden te
ondergaan) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• CT-scan moet binnen 28 dagen voor registratie worden gemaakt.

• Eerdere behandeling met immuuncheckpointremmers gericht op, inclusief maar
niet beperkt tot CTLA-4, PD-1 of PD-L1;
• Eerdere behandeling met chemotherapie voor de onderzochte ziekte;
• Voorafgaande radiotherapie voor de onderzochte ziekte;
• Eerdere radiotherapie voor andere indicaties dan de onderzochte ziekte binnen
2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld
zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig
hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad.
• Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte
waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis/interstitiële
longziekte;
• Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelen
o Voorgeschiedenis van allergie voor onderzoeksgeneesmiddelcomponenten
o Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal
antilichaam
• Bijkomende ziekten, inclusief maar niet beperkt tot infecties, onstabiele
angina pectoris;
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus
(HIV) en bekende voorgeschiedenis van infectie met hepatitis B (gedefinieerd
als reactief Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]) of bekend actief
hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV-RNA [kwalitatief] gedetecteerd).
• Onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker,
de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maken of de
interpretatie van de toxiciteitsbepaling van bijwerkingen verdoezelen;
• In de afgelopen 2 jaar actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische
behandeling vereist is, of andere medische aandoeningen die systemische
steroïden of immunosuppressieve medicatie vereisen, substitutietherapie (bijv.
thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor
bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) is niet beschouwd als een vorm van
systemische behandeling en is toegestaan.
• Diagnose van immunodeficiëntie of aandoeningen die systemische behandeling
vereisen met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of
andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel. Inhalatie- of topische steroïden en bijniervervangende
doses > 10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan **bij afwezigheid
van een actieve auto-immuunziekte;
• Levende vaccins in de 4 weken voorafgaand aan opname;
• Voorgeschiedenis van ongecontroleerde medische of psychiatrische ziekte;
• Psychologische, familiale, sociologische of geografische toestand die de
naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema zou kunnen
belemmeren;
• Huidige zwangerschap of borstvoeding;
• Andere actieve maligniteiten dan ziekte in studie binnen 3 jaar voorafgaand
aan inclusie, behalve maligniteiten met een verwaarloosbaar recidiefpercentage
(bijv. <10% in 5 jaar);
• Allogene weefsel/vaste orgaantransplantatie.