T&T studie: Toevoegen van testosteron aan tamoxifen in mannelijke borst kanker patienten

Borstkanker bij mannen (BC) is zeldzaam en vertoont meestal gunstige
eigenschappen met expressie van de oestrogeen-, progesteron- en
androgeenreceptor (ER, PR en AR), maar niet de humane epidermale
groeifactor-2-receptor (HER2). In ER+ BC lijkt de AR, in tegenstelling tot
triple-negative BC, te functioneren als tumorsuppressor. Onlangs werd in
preklinische ER+ BC-modellen groeiremming aangetoond wanneer een
androgeenagonist werd gecombineerd met standaard ER-modulator tamoxifen. Daarom
zou dit mogelijk ook een rationele behandelingsoptie kunnen zijn voor patiënten
met ER+ BC. Eerdere studies bij vrouwelijke BC-patiënten vertoonden echter
aanzienlijke bijwerkingen als gevolg van virilisatie, en de behandeling met
androgeenagonisten werd vervolgens gestaakt. Er zijn geen gegevens over
mannelijke BC-patiënten, maar het is zeer goed denkbaar dat virilisatie niet zo
zorgwekkend is bij mannelijke BC-patiënten en mogelijk zelfs als gunstig kan
worden beschouwd. Recente gegevens suggereren dat de verhouding van AR tot ER
in de tumor relevant is voor de respons op AR- en ER-targetingbehandelingen.
Beoordeling in tumorweefsel kan echter slechts een deel van één tumorlaesie
weerspiegelen. ER- en AR-expressie van het hele lichaam kunnen worden
gevisualiseerd met behulp van 16α-[18F]fluor-17βoestradiol (FES)
positronemissietomografie (PET) en [18F]fluor-dihydrotestosteron (FDHT) PET.
Deze scans maken het mogelijk de gecombineerde behandeling met een
androgeenagonist en tamoxifen te verfijnen. Uiteindelijk zou dit kunnen leiden
tot een nieuwe, aanvullende gecombineerde endocriene benadering bij de
behandeling van mannelijke BC-patiënten. Met name gezien de verwachte gunstige
(bij)effecten van deze combinatie bij mannen, zou dit kunnen bijdragen aan een
betere kwaliteit van leven bij mannelijke BC-patiënten.

Primaire doelstelling: beoordelen van het veiligheidsprofiel (AE's, SAE's) bij
gecombineerde behandeling met tamoxifen en testosteron.
Secundaire doelstellingen:
• AR tot ER-verhouding op baseline FES- en FDHT-PET-beeldvorming (beoordeeld
per laesie en per patiënt door kwantitatieve analyse met behulp van
gestandaardiseerde opnamewaarden (SUV) en/of tumorweefsel (beoordeeld op
percentage van ER- en AR-expressie).
• Behandelingsrespons op 8 weken FDG-PET/CT.
• Relatie tussen beeldvorming bij aanvang en tumorkenmerken met de respons op
de behandeling.
• Verschil in bijwerkingen tussen de twee testosterondoseringen.
• Verhoging van de vrije testosteronspiegels, gerelateerd aan de respons op de
behandeling en toxiciteit.
• Monitoring van hematocriet in het bloed, gerelateerd aan de behandeling met
testosteron.
• CtDNA voor ER-mutatieanalyse en CTC's (voor ER- en AR-expressie) bij
baseline, voorafgaand aan cyclus 2 en 3, gerelateerd aan respons en FES- en
FDHT PET-beeldvorming.

Dit is een beknopte haalbaarheidsstudie met één arm, die zal worden uitgevoerd
in het Universitair Medisch Centrum Groningen, Nederland. Mannelijke patiënten
met uitgezaaide BC (n=6) komen in aanmerking voor deze studie na ten minste 1
lijn conventionele endocriene therapie.

Nadat de baseline-beeldvorming met FES- en FDHT-PET is voltooid, wordt gestart met tamoxifen 20 mg 1dd1 (standaarddosering) plus testosteron (Androgel®). De eerste 3 patiënten krijgen eenmaal daags 25 mg testosteron (de helft van de standaard startdosering voor mannelijk hypogonadisme). Als dit na 3 weken goed wordt verdragen, wordt de dosering verhoogd naar eenmaal daags 50 mg. Uit voorzorg zal het veiligheidsprofiel van de 50 mg-dosering bij de eerste 3 patiënten worden geëvalueerd nadat alle 3 patiënten gedurende 8 weken 50 mg testosteron hebben gekregen, voordat wordt overgegaan tot de volgende 3 patiënten. Patiënten zullen worden behandeld met tamoxifen en testosteron tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Bij baseline zijn twee extra bezoeken voor FES- en FDHT PET-beeldvorming
vereist. FES- en FDHT PET-beeldvorming, met een standaard injectiedosis van 3
Mbq/kg, leiden tot een extra stralingsblootstelling van respectievelijk 4,6 en
3,6 mSv. Dit is vergelijkbaar met een standaard FDG PET voor elke scan. Verdere
deelname wordt ingebed in de reguliere zorg, wat betekent dat er geen extra
bloedafname, locatiebezoeken of lichamelijk onderzoek nodig zijn naast de
reguliere zorg. Tamoxifen maakt deel uit van de standaardbehandelingsstrategie
bij mannelijke BC en het is bekend dat het toxiciteit veroorzaakt, zoals
opvliegers en verlies van libido. Van testosteron is bekend dat het virilisatie
induceert. Gebaseerd op het bekende veiligheidsprofiel van tamoxifen en
testosteron afzonderlijk bij mannen, en de eerdere gegevens van gecombineerde
tamoxifen en AR-agonisten bij vrouwelijke BC-patiënten, die geen andere
toxiciteit laten zien dan verwacht op basis van de afzonderlijke verbindingen,
geen onverwachte toxiciteit van de combinatie wordt verwacht bij mannelijke
BC-patiënten. Verder is het denkbaar dat de gecombineerde behandeling beter
wordt verdragen (en mogelijk effectiever) dan standaard tamoxifen alleen bij
mannen met BC.