Beoordelen van amyloïdbèta klaring van CSF naar serum in reactie op HFCWO in gezonde vrijwilligers:- Verandering in amyloid beta 40 (ng/ml) in CSF ten opzichte van de uitgangswaarde.Beoordelen van endogene eiwit biomarker klaring van CSF naar serum…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
Method Development
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Verandering in neurofilament lichte keten
- Verandering in amyloïde beta
- Verandering in tau
- Verandering in de totale hoeveelheid neurale afgeleide exosomen.
Secundaire uitkomstmaten
n.v.t.
Achtergrond van het onderzoek
De uitstroom van cerebrospinaal vocht (CSF) uit het centrale zenuwstelsel (CZS)
staat al geruime tijd in de belangstelling vanwege de cruciale rol ervan in de
CZS-homeostase. De paden voor de afvoer van CSF naar de perifere circulatie
zijn uitgebreid bestudeerd, maar nog niet volledig opgehelderd. Momenteel wijst
het sterkste bewijs op klaring via perineurale uitstroomroutes langs
zenuwschachten, over arachnoïde villi, via dural lymphatics en mogelijk door
terugkeer in het CZS-parenchym via het glymfatische systeem. Uit de meeste
studies over perineurale uitstroomroutes is gebleken dat zowel de nervus
olfactorius als de nervus opticus grote locaties voor de afvoer van liquor
kunnen zijn. Weinig studies hebben zich echter gericht op perifere
uitstroomroutes van CSF (PCOPs) langs de hersenstam en het ruggenmerg, waar ook
perineurale routes langs meerdere craniale en spinale zenuwen zouden bestaan.
Differentiële uitstroomroutes bemiddelen de klaring van verschillende
moleculaire CSF-klassen, aangezien in vivo is aangetoond dat er
grootte-afhankelijke verschillen zijn in de snelheid van de uitstroom van
moleculen uit CSF.
CSF dient gedeeltelijk om verschillende toxische metabolieten en eiwitten uit
het CZS-parenchym te verwijderen. Accumulatie van dergelijke toxische
metabolieten zou een rol spelen bij diverse neurodegeneratieve ziekten.
CSF-meting van verschillende toxische moleculen als ziektebiomarkers is in
feite gemeengoed in de klinische diagnose. Volgens een onlangs weer opgedoken
hypothese zou de Aβ-accumulatie bij de ziekte van Alzheimer (AD) niet alleen
het gevolg kunnen zijn van een verhoogde productie van Aβ, maar ook van een
verminderde klaring van de liquor uit het CZS. Er is inderdaad aangetoond dat
de klaring van Aβ bij AD-patiënten aanzienlijk lager is dan bij de gezonde
bevolking. Evenzo werd in eerder onderzoek een veranderde CSF-dynamiek gevonden
bij amyotrofe laterale sclerose patiënten. Voorts is gebleken dat veroudering
gepaard gaat met een verminderde klaring van de liquor bij de mens, hetgeen in
belangrijke mate kan bijdragen tot de leeftijdsgebonden vermindering van de Aβ-
klaring in het CZS. Verrassend genoeg werd onlangs aangetoond dat de klaring
van CSF-eiwitten, zoals Aβ, kan worden verhoogd door lichaamsbeweging in
muismodellen van AD. Deze studies toonden ook aan dat lichaamsbeweging de
algemene cognitie in deze muismodellen verbeterde. Dit ondersteunt waarnemingen
van verbeterde cognitieve functies bij AD-patiënten na interventie met
trainingsprogramma's. Het is bekend dat lichaamsbeweging een belangrijke
beschermende rol speelt bij neurodegeneratie, maar het precieze mechanisme dat
hieraan ten grondslag ligt is onduidelijk. Lichaamsbeweging stimuleert
duidelijk de hart- en ademhalingsfunctie, die beide de oscillerende bewegingen
van de liquor bevorderen gezien de nabijheid van het hart en de longen bij de
wervelkolom. Dit kan de afscheiding van de liquor bevorderen en zo een
mechanisme opleveren dat ten grondslag ligt aan het voordeel van
lichaamsbeweging bij neurodegeneratie. Samen wijzen deze bevindingen op een
belangrijke rol voor de klaring van de liquor in de pathologie van
verschillende neurodegeneratieve ziekten en vragen om aanvullend onderzoek naar
de invloed van lichaamsbeweging op dit proces.
Inzicht in mechanismen die de perineurale uitstroom van CSF bestanddelen
beïnvloeden is ook essentieel voor het optimaliseren van intrathecale (IT)
medicijntoediening. Eerder onderzoek heeft significante inter-individuele
variabiliteit gevonden in CSF-concentraties na toediening van
IT-geneesmiddelen. Bovendien kan slechts een kleine hoeveelheid van het via IT
toegediende geneesmiddel de delen van het CZS bereiken die het verst verwijderd
zijn van de plaats van toediening. Verschillende factoren kunnen van invloed
zijn op de variabiliteit in CSF-concentraties van geneesmiddelen tussen
personen na IT-dosering, waaronder doseringsprocedures en de grootte en
moleculaire aard van de toegediende geneesmiddelenverbinding. Dit wordt
ondersteund door studies bij knaagdieren, waar de halfwaardetijden in de liquor
van verschillende via IT toegediende verbindingen sterk uiteenliepen.
Neuraxiale verspreiding vanaf de toedieningsplaats is vereist opdat via IT
toegediende geneesmiddelen hun doelwit in het CZS bereiken. Perifere
perineurale uitstroom kan een belangrijke factor zijn bij het verwijderen van
geneesmiddelen uit de liquor en zou dus de neuraxiale verspreiding en de
toediening van IT-geneesmiddelen aan de CZS-doelwitten kunnen verminderen.
Daarom kan een beter begrip van de moleculaire klaring van de liquor via de
perineurale uitstroom de IT-modellering verbeteren en bijdragen tot het
optimaliseren van de IT-dosering.
Deze studie tracht bij te dragen tot het begrip van CSF klaring via de PCOP
door gebruik te maken van hoogfrequente borstwand oscillatie (HFCWO) om de
effecten van inspanning op CSF klaring na te bootsen. HFCWO wordt gewoonlijk
gebruikt om de ventilatie en luchtwegklaring bij vele ziekten te verbeteren.
Een recente studie heeft aangetoond dat de moleculaire klaring van CSF kan
worden gemoduleerd door HFCWO. Deze studie beoogt dit te onderzoeken door
directe kwantificering van endogene CSF-eiwitten voor en na HFCWO.
Doel van het onderzoek
Beoordelen van amyloïdbèta klaring van CSF naar serum in reactie op HFCWO in
gezonde vrijwilligers:
- Verandering in amyloid beta 40 (ng/ml) in CSF ten opzichte van de
uitgangswaarde.
Beoordelen van endogene eiwit biomarker klaring van CSF naar serum in reactie
op HFCWO in gezonde vrijwilligers
- Verandering vanaf de basislijn in neurofilament lichte keten (pg/ml) in serum
- Verandering vanaf de basislijn in neurofilament light chain (pg/ml) in CSF
- Verandering vanaf de basislijn in amyloïde beta 40 (ng/ml) in serum
- Verandering vanaf de basislijn in amyloid beta 42/40 (ng/ml) in serum
- Verandering vanaf de basislijn in amyloid beta 42/40 (ng/ml) in CSF
- Verandering vanaf de basislijn in totaal-tau (pg/ml) in serum
- Verandering in totaal-tau (pg/ml) in CSF vanaf de uitgangswaarde
- Verandering vanaf de uitgangswaarde van het totaal aan neuronale exosomen in
de liquor
- Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van het totaal aan neuronale
exosomen in serum
Onderzoeksopzet
Deze studie zal het effect van HFCWO op de klaring van CSF eiwit biomarkers
onderzoeken. De deelnemerspopulatie zal bestaan uit 34 gezonde vrijwilligers.
De deelnemers worden gerandomiseerd om de HFCWO-interventie of geen interventie
te ontvangen in een verhouding van 1:1 (HFCWO tegen geen HFCWO). Zij worden op
dag -1 opgenomen in de onderzoekskliniek voor veiligheidsmetingen, bloedafname
en een lumbaalpunctie voor een CSF-basismeting. Op dag 1 wordt gedurende 30
minuten op 0, 60, 120, 210, 300 en 420 minuten HFCWO toegepast, waarbij direct
na deze toepassing bloed wordt afgenomen. Na de laatste HFCWO-sessie (na 420
minuten) wordt een tweede lumbaalpunctie verricht en wordt de veiligheid
beoordeeld. Tijdens dag 1 zullen regelmatig lichamelijke onderzoeken en vitale
functies worden verzameld. Een laatste veiligheidscontrole is gepland op dag 8.
Deze opzet stelt ons in staat de CSF-klaring uit het CZS te bepalen en het
effect van biomechanische modulatie op de perifere uitstroomroute van
cerebrospinaal vocht bij gezonde proefpersonen vast te stellen. Dit zal ons in
staat stellen de resultaten van toekomstige proeven met intrathecaal
toegediende studiemedicatie beter te interpreteren.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De deelnemers worden gerandomiseerd om de interventie of geen interventie te ontvangen in een verhouding van 1:1 (HFCWO tegen geen HFCWO).
Inschatting van belasting en risico
De risico's van venapunctie en lumbaalpunctie zijn welbekend, en zullen worden
uitgevoerd door ervaren medisch personeel volgens de geldende veiligheids- en
hygiënerichtlijnen, waardoor het risico van bovengenoemde mogelijke
bijwerkingen tot een minimum wordt beperkt. De risico's van HFCWO zijn minimaal.
De frequentie van de lumbaalpuncties die in de huidige studie worden uitgevoerd
is beperkt tot het noodzakelijke minimum, waardoor de risico's nog verder
worden geminimaliseerd. Bovendien zijn alle mogelijke bijwerkingen goed
controleerbaar en goed beheersbaar.
Gezien het risico, de minimalisering ervan en de wetenschappelijke voordelen
van de studie, wordt het aanvaardbaar geacht de procedures uit te voeren zoals
beschreven in het protocol.
Publiek
Zernikedreef 8
Leiden 2333CL
NL
Wetenschappelijk
Zernikedreef 8
Leiden 2333CL
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan elke door het
onderzoek voorgeschreven procedure.
2. Gezonde mannelijke of vrouwelijke proefpersonen, 18 tot en met 50 jaar oud
bij de screening.
3. Body mass index (BMI) tussen 18 en 30 kg/m2, inclusief bij de screening, en
met een minimumgewicht van 50 kg.
4. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de studie effectieve
anticonceptie toepassen.
5. Goed kunnen communiceren met de onderzoeker in de Nederlandse taal en bereid
zijn de studiebeperkingen na te leven
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Bewijs van een actieve of chronische ziekte of aandoening die de uitvoering
van het onderzoek zou kunnen hinderen of waarvan de behandeling naar het
oordeel van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon zou
inhouden (na een gedetailleerde anamnese, lichamelijk onderzoek, vitale
functies (systolische en diastolische bloeddruk, polsslag, lichaamstemperatuur)
en 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG)). Geringe afwijkingen van het normale
bereik kunnen worden aanvaard indien de onderzoeker van oordeel is dat zij geen
klinische relevantie hebben.
2. Klinisch significante afwijkingen, zoals beoordeeld door de onderzoeker, in
de resultaten van laboratoriumtests (waaronder lever- en nierpanels, volledig
bloedbeeld, chemisch panel en urineonderzoek). In het geval van onzekere of
twijfelachtige resultaten, kunnen tests die tijdens de screening zijn
uitgevoerd, vóór de randomisatie worden herhaald om te bevestigen dat men in
aanmerking komt of als klinisch irrelevant wordt beoordeeld voor gezonde
proefpersonen.
3. Voorgeschiedenis van maligniteit die door hun behandelend arts niet genezen
wordt geacht.
4. Positief Hepatitis B oppervlakte antigeen (HBsAg), Hepatitis C antilichaam
(HCV Ab), of humaan immunodeficiëntie virus antilichaam (HIV Ab) bij screening.
5. Systolische bloeddruk (SBP) hoger dan 140 of lager dan 90 mm Hg, en
diastolische bloeddruk (DBP) hoger dan 90 of lager dan 50 mm Hg bij de
screening.
6. Abnormale bevindingen op het ECG in rust bij de screening gedefinieerd als:
a. QTcF> 450 of < 300 msec voor mannen en QTcF> 470 of < 300 msec voor vrouwen.
b. Opmerkelijke bradycardie (HR < 40 spm) of tachycardie (HR > 100 spm) in rust.
c. Persoonlijke of familiegeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of
plotselinge dood;
d. ECG met QRS en/of T-golf die ongunstig worden geacht voor een consequent
nauwkeurige QT-meting (bv. neuromusculair artefact dat niet gemakkelijk kan
worden geëlimineerd, aritmieën, onduidelijk QRS-begin, T-golf met lage
amplitude, samengevoegde T- en U-golven, prominente U-golven);
e. Aanwijzingen voor atriumfibrillatie, atriumflutter, compleet takblok,
Wolf-Parkinson-White-syndroom of pacemaker.
7. 7. Deelname aan een onderzoek naar geneesmiddelen of apparatuur (laatste
dosering van vorig onderzoek was binnen 90 dagen voorafgaand aan de eerste
dosering van dit onderzoek).
8. Voorgeschiedenis van misbruik van verslavende middelen (alcohol, illegale
middelen) of huidig gebruik van meer dan 21 eenheden alcohol per week,
drugsmisbruik, of regelmatig gebruik van kalmerende middelen, hypnotica,
tranquillizers of andere verslavende middelen.
9. Positieve test op drugsgebruik bij de screening. De onderzoeker kan een
hertest uitvoeren.
10. Alcohol is niet toegestaan vanaf ten minste 24 uur voor elk bezoek,
inclusief screening en follow-up.
11. Roker van meer dan 10 sigaretten per dag voorafgaand aan de screening of
die tabaksproducten gebruiken die gelijkwaardig zijn aan meer dan 10 sigaretten
per dag en die zich niet kunnen onthouden van roken tijdens de opname.
12. Is overmatig cafeïnegebruik (meer dan acht koppen koffie of gelijkwaardig
per dag).
13. Verlies of donatie van meer dan 500 ml bloed binnen drie maanden (mannen)
of vier maanden (vrouwen) voorafgaand aan de screening of voornemen om bloed of
bloedproducten te doneren tijdens het onderzoek.
14. Vrouw, zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zwanger te worden
tijdens het onderzoek.
15. Voor CSF bemonstering, een van de onderstaande criteria:
a. Voorgeschiedenis van klinisch significante overgevoeligheid voor
plaatselijke verdovingsmiddelen die voor LP kunnen worden gebruikt (bv.
lidocaïne).
b. Criteria die een LP uitsluiten, zoals een lokale infectie op de plaats van
de LP, <100 × 103/µl trombocytenaantal bij screening of klinisch significante
stollingsafwijking of significante actieve bloeding, of behandeling met een
anticoagulans of behandeling met meer dan twee antiplateletica.
c. Voorgeschiedenis van klinisch significante rugpathologie en/of rugletsel
(bv. degeneratieve ziekte, misvorming van de wervelkolom of spinale chirurgie)
die predisponeren voor complicaties of technische problemen met LP.
16. Allergisch voor jodium.
17. Elke bekende factor, aandoening of ziekte die de naleving van de
behandeling, de uitvoering van het onderzoek of de interpretatie van de
resultaten kan verstoren, zoals drugs- of alcoholafhankelijkheid of een
psychiatrische ziekte.
18. Positieve screeningskweken voor Multidrug-resistente bacteriën (BRMO)
en/of Methicilline-resistente staphylococcus aureus (MRSA) of geen toestemming
om BRMO- en MRSA-kweek uit te voeren in geval van verhoogd risico op
kolonisatie met deze bacteriën.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL82938.056.22 |