3.1 Primaire doelstellingenDe primaire doelstellingen zijn:• Vaststellen of CAEL-101 en behandeling voor PCD de algehele overleving van patiënten met AL-amyloïdose in Mayo-fase IIIa die niet eerder behandeld zijn, verbeteren vergeleken met alleen…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
AL amyloidosis
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
10.7.1 Primair werkzaamheidseindpunt
Het primaire eindpunt van de werkzaamheid is de tijd tot sterfte door alle
oorzaken en zal worden beoordeeld vanaf de datum van randomisatie tot de datum
van overlijden (voor patiënten die zijn overleden) of EOS. Patiënten die aan
het einde van het onderzoek in leven zijn, zullen gecensureerd worden op hun
laatst bekende registratiedatum. Patiënten die de onderzoeksbehandeling
voortijdig staken of zich vroegtijdig uit het onderzoek terugtrekken, worden in
de analyse opgenomen (zelfs als ze de onderzoeksbehandeling of het onderzoek
hebben gestaakt) met gebruikmaking van de datum van overlijden of het tijdstip
van censurering (d.w.z. de laatst bekende registratiedatum), al naar gelang wat
van toepassing is.
Het primaire werkzaamheidseindpunt wordt geschat met behulp van het
proportional hazards-model van Cox gecorrigeerd met de randomisatiefactor
(geografische regio). Een gestratificeerde log-ranktest per geografische regio
zal worden gebruikt om het effect van de behandeling tussen de 2
onderzoeksinterventiegroepen te vergelijken.
Kaplan-Meier-curves en KM-schattingen van de mediane overlevingstijd worden ook
verstrekt.
Primaire estimand
De primaire estimandattributen zijn als volgt:
• Studie-interventie:
o CAEL-101 plus PCD volgens de zorgstandaard
o Placebo plus PCD volgens de zorgstandaard
• Populatie: volwassenen (>= 18 jaar oud) met Mayo stadium IIIb AL-amyloïdose
• Variabele: tijd tot sterfte door alle oorzaken vanaf de randomisatie tot de
datum van overlijden (voor patiënten die zijn overleden) of tot Einde onderzoek
• Samenvattende maatregel: hazard ratio van CAEL 101 vs. placebo voor sterfte
door alle oorzaken
• Bijkomende gebeurtenissen: de behandelbeleidsstrategie (ICH E9 [R1] Addendum)
zal worden toegepast op de volgende bijkomende gebeurtenissen:
1. Stopzetting onderzoeksinterventie
2. Bepaald belangrijke afwijkingen van het protocol, zoals beschreven in het
SAP
Secundaire uitkomstmaten
10.7.2 Belangrijkste secundaire werkzaamheidseindpunten
De belangrijkste secundaire werkzaamheidseindpunten zijn als volgt:
• Veranderingen van baseline tot week 50 in de KCCQ-OS
• Veranderingen van baseline tot week 50 in GLS% • Veranderingen van baseline
tot week 50 in de 6MWT-afstand
• Veranderingen van baseline tot week 50 in de SF-36 v2 PCS
De tijdscurve van elk belangrijk secundair eindpunt wordt geanalyseerd aan de
hand van een lineair gemengd effectenmodel met elke parameter (KCCQ-OS of GLS%
of 6MWT of SF-36 v2 PCS) als afhankelijke variabele en behandeling,
baselinewaarde voor elke parameter, tijd (als continue variabele), geografische
regio en de interactie tussen behandeling en tijd als vaste effecten en
intercept en tijd als willekeurige effecten. De parameter van belang is de
coëfficiënt voor de onderzoeksinterventiegroep en tijdsinteractieperiode, die
het curveverschil tussen CAEL-101 en placebo meet in de loop van de tijd.
De geschatte LS-gemiddelden (+/-SE) voor de curve voor elke
onderzoeksinterventiegroep en het verschil in de curves van de LS-gemiddelden
tussen de 2 onderzoeksinterventiegroepen worden verstrekt, samen met de
p-waarde van de interactietest tussen onderzoeksinterventiegroep en -tijd.
Achtergrond van het onderzoek
Amyloïdose is een zeldzame en ernstige heterogene groep ziekten die wordt
gekenmerkt door fibrillaire proteïneafzettingen en amyloïden, gelokaliseerd in
een enkel orgaan of systemisch in vele organen (Hemminki 2012). AL-amyloïdose
is de meest voorkomende vorm van systemische amyloïdziekte, die ongeveer 70%
van alle patiënten betreft die aan de ziekte lijden (Milani 2018). Alle
organen, behalve de hersenen, kunnen worden aangetast bij AL-amyloïdose, wat
leidt tot onomkeerbare orgaandysfunctie en overlijden indien de ziekte niet
wordt herkend of niet doeltreffend wordt behandeld (Milani 2018). De ziekte is
onvermijdelijk progressief en het accumuleren van amyloïdproteïneafzettingen
verstoort de gezonde functie van het weefsel of orgaan, wat klinische
symptomen, orgaanfalen en overlijden tot gevolg heeft. Dertig tot 40% van de
patiënten sterft binnen 12 maanden na de diagnose (Dispenzieri 2015). De
prognose is zeer slecht. Minder dan 5% van alle patiënten met AL-amyloïdose
zijn meer dan 10 jaar na de diagnose nog in leven (Kyle 1986, Palladini 2015,
Palladini 2017). De prognose van patiënten met AL-amyloïdose hangt af van de
belasting van het amyloïd in de weefsels, vooral het hart, en de grootte van de
plasmacelkloon en zijn biologie. Deze factoren voorspellen de mogelijkheid om
een hematologische respons te bereiken.
De huidige behandelingen zijn grotendeels afgeleid van anti-myeloomtherapieën
en autologe stamceltransplantaties. Beide therapieën proberen abnormale
plasmacellen in het beenmerg te verminderen. Daratumumab, een
anti-CD38-antilichaam dat aan plasmacellen bindt, is de enige therapie die door
de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), onder versnelde goedkeuring,
is goedgekeurd voor de behandeling van AL-amyloïdose. Er zijn momenteel geen
goedgekeurde behandelingen voor A- amyloïdose die direct gericht zijn op de
verwijdering van afgezette amyloïde fibrillen.
Doel van het onderzoek
3.1 Primaire doelstellingen
De primaire doelstellingen zijn:
• Vaststellen of CAEL-101 en behandeling voor PCD de algehele overleving van
patiënten met AL-amyloïdose in Mayo-fase IIIa die niet eerder behandeld zijn,
verbeteren vergeleken met alleen behandeling voor PCD.
• Evalueren van de veiligheid en de verdraagbaarheid van CAEL-101 in combinatie
met de behandeling voor PCD
3.2 Belangrijkste secundaire doelstellingen
De belangrijkste secundaire doelstellingen in dit onderzoek zijn:
• Beoordelen van de kwaliteit van leven zoals gemeten door de KCCQ-OS
• Beoordelen van de cardiale verbetering, zoals gemeten met GLS%
• Beoordelen van de functionele verbetering zoals gemeten door de afstand die
met de 6MWT wordt gelopen
• Beoordelen van de kwaliteit van leven zoals gemeten door de SF-36v2® PCS
3.3 Verkennende doelstellingen
Aanvullende doelstellingen in dit onderzoek zijn onder meer:
• Beoordelen van de verbetering van cardiale amyloïdose, gemeten middels
veranderingen in NT-proBNP, cTnT, dFLC en CRP
• Beoordelen van de cardiale respons, gedefinieerd als een daling van > 30% van
de NT-proBNP-gehaltes EN een daling van het NT-proBNP van > 300 ng/l
• Beoordelen van de samengestelde cardiale respons wanneer is voldaan aan de
twee volgende criteria:
- een daling van > 30% van de NT-proBNP-gehaltes EN een daling van het
NT-proBNP van > 300 ng/l;
- een verbetering van de GLS van >= 2%
• Beoordelen van het samengestelde eindpunt voor cardiale
verslechtering, gedefinieerd als:
- overlijden (harttransplantatie en implantatie van een kunsthart
worden als overlijden behandeld), OF
- een stijging van > 30% van de NT-proBNP-gehaltes (als de eGFR niet is
gedaald met >= 25%) EN een stijging van >= 300 ng/l van het NT-proBNP (als de
eGFR niet gedaald is met >= 25%), OF
- een verbetering van de GLS van >= 2%
• Beoordelen van de renale respons, gedefinieerd als een stijging van 30% van
de proteïnurie of een daling van de proteïnurie onder 0,5 g/24 uur als de eGFR
niet is gedaaldmet >= 25% (Palladini 2014). De renale respons wordt beoordeeld
bij patiënten met renale betrokkenheid, gedefinieerd als patiënten met een
eiwituitscheiding van meer dan 0,5 g per dag bij baseline.
• Beoordelen van veranderingen in de amyloïdbelasting van het hart, de lever en
de milt, zoals gemeten middels veranderingen in MRI
• Beoordelen van veranderingen in effecten op de leverfunctie, waaronder AST,
ALT, ALP en GGT
• Beoordelen van veranderingen in effecten op de nierfunctie, waaronder eGFR,
serumcreatinine en 24-uurs urine-eiwitten
• Beoordelen van kwaliteit van leven zoals gemeten door de KCCQ-domeinscores,
SF-36v2® geschaalde domeinscores en EQ-5D-5L*
• Beoordelen van verandering in de functionele classificatie van NYHA
• Beschrijven van het PK-profiel op basis van de plasmaspiegel van CAEL-101
• Beoordelen van de immunogeniciteit van CAEL-101
Onderzoeksopzet
OPZET VAN HET ONDERZOEK
Dit is een internationaal, dubbelblind, gerandomiseerd, multicenter fase
3-onderzoek van CAEL-101 gecombineerd met de PCD-behandeling volgens de
zorgstandaard versus een placebo in combinatie met de PCD-behandeling volgens
de zorgstandaard bij patiënten met Mayo stadium IIIa AL-amyloïdose die niet
eerder voor plasmaceldyscrasie zijn behandeld. Aangezien dit een door
gebeurtenissen gestuurd onderzoek is, zal het onderzoek patiënten inschrijven
totdat er minstens 79 sterfgevallen zijn waargenomen (zie sectie 10.1).
Ongeveer 267 patiënten zullen worden ingeschreven met een randomisatie van 2:1
en de stratificatie zal worden gebaseerd op geografische regio over de
onderzoekslocaties. Er kan een procedure worden uitgevoerd voor het opnieuw
schatten van de steekproefgrootte (SSR) (zie sectie 11) om de vereiste grootte
van de onderzoekspopulatie opnieuw te beoordelen op basis van een schatting van
het primaire werkzaamheidseindpunt (sterfte door alle oorzaken) nadat ten
minste 50% gebeurtenissen (ten minste 40 sterfgevallen) zijn waargenomen.
Terwijl de SSR-procedure loopt gaat het inschrijven van patiënten verder zonder
onderbreking. Er kan ook een interimanalyse (IA) worden uitgevoerd wanneer ten
minste 75% van de gebeurtenissen is waargenomen (zie sectie 11).
Patiënten in beide onderzoeksinterventiegroepen worden gevolgd van randomisatie
tot overlijden, door welke oorzaak dan ook, of tot het einde van het onderzoek.
Een schema van de opzet van het onderzoek wordt weergegeven in afbeelding 1 .
Het schema van de beoordelingen wordt weergegeven in tabel 1.
Onderzoeksproduct en/of interventie
6. BEHANDELPLAN Het onderzoek is onderverdeeld in een keuringsperiode, een behandelingsperiode, een einde-van-de-behandelingsperiode en een periode voor overlevingsfollow-up. Tijdens de behandelingsperiode worden de patiënten gedurende 4 weken om de 7 (+/- 1) dagen in de kliniek verwacht en vervolgens ongeveer om de 14 (+/- 2) dagen om infusen met onderzoeksmiddel te ontvangen. Ongeveer om de 28 (+/- 2) dagen zullen patiënten worden beoordeeld op veranderingen in NT-proBNP, cTnT, FLC, PK en veiligheidsmetingen, met inbegrip van immunogeniciteitsbeoordelingen in week 1, 10, 26 en 50. Ongeveer om de 12 weken (vanaf week 14) worden patiënten beoordeeld en wordt gelet op veranderingen in 6MWT- en QoL-vragenlijsten. Na week 50 zijn de 6MWT en QoL-vragenlijsten slechts om de 6 maanden +/- 30 dagen vereist. Patiënten ondergaan echocardiografie voor GLS%, verzameling van 24-uurs urine voor de beoordeling van eiwit, CRP en beoordeling van functionele classificatie van NYHA (sectie 8.10) ongeveer in week 14, 26 en 50 en vervolgens ongeveer om de 6 maanden tijdens de onderzoeksbehandeling. Patiënten uit geselecteerde centra die toestemming geven om hieraan deel te nemen, ondergaan een MRI van het hart, de lever en de milt bij baseline en in week 26 en 50, en vervolgens ongeveer om de 6 maanden tijdens de onderzoeksbehandeling. Tijdens de periode van einde van de behandeling zullen patiënten die de behandeling met onderzoeksmiddel om een andere reden dan overlijden staken, ongeveer om de 14 (+/- 1) dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel twee keer worden verwacht in de kliniek, vervolgens ongeveer elke 28 (+/-1) dagen voor nog eens 4 bezoeken voor beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid. Tijdens de periode van overlevings-follow-up zal ongeveer om de 12 weken (+/- 7 dagen) contact worden opgenomen met patiënten die de behandeling van het onderzoeksmiddel om andere redenen dan overlijden staken, tot aan het einde van het onderzoek om overleving en ontvangen PCD-therapieën te beoordelen. Al het mogelijke moet in het werk worden gesteld om beoordelingen binnen de door het protocol gespecificeerde vensters te plannen. Raadpleeg het schema van beoordelingen in tabel 1 voor de lijst en tijdstippen van beoordelingen. 6.2.1 Toediening van onderzoeksmiddel Patiënten die gerandomiseerd zijn om CAEL-101 te ontvangen, krijgen 1000 mg/m2. De totale dosis wordt gebaseerd op de BSA van de patiënt in vierkante meters, die wordt berekend aan de hand van de lengte en het gewicht die tijdens de keuringsperiode zijn opgenomen. Zie het Handboek apotheek voor instructies over de berekening van BSA. Het is niet nodig om de BSA opnieuw te berekenen voor volgende toediening, tenzij de patiënt een gewichtsverandering van >= 20% ervaart. Patiënten die gerandomiseerd zijn om een placebo te ontvangen, krijgen 0,9% normale zoutoplossing in een volume dat overeenkomt met een CAEL-101-infuus (ongeveer 250 cc). Wanneer het onderzoeksmiddel op dezelfde dag wordt toegediend als de PCD-therapie, wordt het toegediend vóór de PCD-therapie. (De patiënt mag dexamethason nemen voordat hij/zij het onderzoeksmiddel ontvangt.) Patiënten ontvangen het onderzoeksmiddel gedurende ongeveer 2 uur via een infuus. Patiënten worden bij de eerste 4 infusen gedurende ongeveer 90 minuten, of zolang de onderzoeker dit nodig acht, in de kliniek geobserveerd voor infuusreacties, reacties op de injectieplaats en algeheel welbevinden, nadat de infuustoediening met het onderzoeksmiddel is voltooid. (Observaties kunnen vitale functies omvatten naar het inzicht van de onderzoeker.) (Sectie 6.2.2) Patiënten ontvangen het onderzoeksmiddel om de 7 (+/- 1) dagen voor 4 infusen en vervolgens om de 14 (+/- 2) dagen. Doses mogen worden vertraagd als gevolg van zorgvereisten voor de patiënt (bijvoorbeeld ziekenhuisopname, bijwerkingen) (sectie 6.2.3). Aanvullende details voor de toediening van onderzoeksmiddelen zijn opgenomen in het Handboek apotheek.
Inschatting van belasting en risico
2.3 Risico-batenanalyse
Behandelingsopties voor patiënten met AL-amyloïdose zijn beperkt en er zijn
geen goedgekeurde therapieën met het vermogen om de amyloïdbelasting in de
organen te verwijderen of te verminderen. Onderzoeken met CAEL-101 tot nu toe
hebben bewijs geleverd dat CAEL-101 mogelijk een effect kan hebben op de
respons van organen dat een aanvulling is op de hematologische respons
afkomstig van huidige behandelingen voor plasmaceldyscrasie (PCD).
Patiënten die in dit onderzoek zijn ingeschreven, hebben een zeer slechte
prognose en ondanks verbeteringen in de algehele overleving in de afgelopen 15
jaar is de vroege sterfte in deze populatie tekenend voor een onvervulde
medische behoefte.
Alle patiënten die in dit onderzoek zijn ingeschreven, krijgen de
PCD-behandeling volgens de zorgstandaard en worden gerandomiseerd in een
verhouding van 2:1. Voor elke drie ingeschreven patiënten ontvangen twee
patiënten CAEL-101 naast hun PCD-behandeling en ontvangt één patiënt placebo
naast hun PCD-behandeling.
Vaak voorkomende bijwerkingen (>= 10% van de totale populatie) die werden
waargenomen bij patiënten die gelijk welke dosis CAEL-101 hebben gekregen zijn
onder andere: misselijkheid, obstipatie, braken, diarree, perifeer oedeem,
vermoeidheid, uitslag en dyspneu.
De risico-batenbeoordeling is gunstig voor aanvankelijke en voortgezette
behandeling van AL-amyloïdose. Als er nieuw bewijsmateriaal beschikbaar komt
dat van invloed zou zijn op deze risicobeoordeling, zal deze worden herzien en
dienovereenkomstig worden gecommuniceerd.
Publiek
Seaport Boulevard 21
Boston, MA 02210
US
Wetenschappelijk
Seaport Boulevard 21
Boston, MA 02210
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Elke patiënt dient aan de volgende criteria te voldoen om in dit onderzoek te
worden ingeschreven.
1. In staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verstrekken en
dit te doen en bereid en in staat zijn om alle onderzoeksprocedures na te leven
2. Volwassen, 18 jaar en ouder
3. AL-amyloïdose fase IIIa gebaseerd op de Europese modificatie van de
standaardfasering van de Mayo Clinic uit 2004 (zie tabel 2), die ook een
NT-proBNP >= 650 ng/L hebben (zie inclusiecriterium nr. 7) (Wechalekar 2013,
Palladini 2016, Dispenzieri 2004) ten tijde van de keuring
4. Meetbare hematologische ziekte bij de keuring, zoals gedefinieerd door ten
minste een van de volgende:
a. dFLC > 4 mg/dl of
b. iFLC > 4 mg/dl met abnormale kappa/lambda-verhouding of
c. SPEP m-piek > 0,5 g/dl
5. Histopathologische diagnose van amyloïdose op basis van microscopie met
gepolariseerd licht van groen dubbelbrekend materiaal in monsters met
congoroodkleuring van weefsel EN bevestiging van AL-afgeleide
amyloïdafzettingen door ten minste één van de volgende:
a. Immunohistochemie/immunofluorescentie
b. Massaspectrometrie of
c. Karakteristiek uiterlijk bij
elektronenmicroscopie/immuno-elektronenmicroscopie
6. Cardiale betrokkenheid zoals gedefinieerd door:
a. Gedocumenteerde klinische tekenen en symptomen die een diagnose van
hartfalen ondersteunen bij het stellen van een bevestigde diagnose van
AL-amyloïdose bij afwezigheid van een alternatieve verklaring voor hartfalen
EN
b. Ten minste één van de volgende zaken:
i. Endomyocardiale biopsie die duidt op cardiale AL-amyloïdose of
ii. Echocardiogram dat een gemiddelde wanddikte van het linkerventrikel
(berekend als [IVSd+LPWd]/2) van > 12 mm bij diastole laat zien bij afwezigheid
van andere oorzaken (bijvoorbeeld ernstige hypertensie, aortastenose), die de
mate van verdikking van de wand voldoende zou verklaren of
iii. Cardiale MRI met gadolinium-contrastmiddel voor diagnose van cardiale
amyloïdose
7. NT-proBNP >= 650 en <= 8500 ng/l.
8. De geplande eerstelijnsbehandeling voor plasmaceldyscrasie is een op CyBorD
gebaseerde behandeling die wordt toegediend als standaardbehandeling (sectie
6.2.4).
9. Adequate beenmergreserve en leverfunctie, zoals aangetoond door:
a. Absolute neutrofielentelling >= 1,0 x 109/l
b. Aantal bloedplaatjes >= 75 x 109/l
c. Hemoglobine >= 9 g/dl
d. Totale bilirubine <= 2 maal de bovengrens van normaal (x ULN), tenzij dit te
wijten is aan het syndroom van Gilbert.
e. ALT <= 3 x ULN
f. ALT <= 3 x ULN
g. ALP <= 5 x ULN (behalve bij patiënten met hepatomegalie en isozymen specifiek
voor de lever, in plaats van het bot)
10. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een negatieve zwangerschapstest
hebben tijdens de keuring en akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve
anticonceptie (sectie 6.9), vanaf de keuring tot ten minste 5 maanden na de
laatste toediening van het onderzoeksmiddel of 12 maanden na de laatste dosis
van haar PCD-therapie, als dat langer is
11. Mannen moeten operatief steriel zijn of moeten akkoord gaan met het gebruik
van zeer effectieve anticonceptie (sectie 6.9) en moeten zich onthouden van het
doneren van sperma vanaf de keuring tot ten minste 5 maanden na de laatste
toediening van het onderzoeksmiddel of 12 maanden na de laatste dosis van hun
PCD-therapie, als dat langer is
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in
aanmerking om deel te nemen.
1. Een andere vorm van amyloïdose hebben dan AL-amyloïdose
2. Eerdere therapie hebben gekregen voor AL-amyloïdose of multipel myeloom. Een
maximale blootstelling van 2 weken aan een op CyBorD gebaseerde PCD-behandeling
nadat laboratoriummonsters voor de keuring zijn afgenomen en voorafgaand aan
randomisatie, is toegestaan.
3. Heeft POEMS-syndroom of multipel myeloom gedefinieerd als klonale
plasmacellen in het beenmerg > 10% van een beenmergbiopt (<= 3 maanden vóór
ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming of tijdens de
keuring uitgevoerd) of met biopsie aangetoond (<= 3 maanden vóór ondertekening
van het formulier voor geïnformeerde toestemming of tijdens de keuring
uitgevoerd) plasmacytoom in het bot of extramedullair plasmacytoom EN een of
meer van de volgende CRAB-kenmerken:
a. Bewijs van schade aan eindorganen die kan worden toegeschreven aan de
onderliggende aandoening van proliferatieve plasmacellen, met name:
i. Hypercalciëmie: serumcalcium > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) hoger dan de ULN of >
2,75 mmol/l (> 11 mg/dl) OF
ii. Nierinsufficiëntie: creatinineklaring < 40 ml per minuut of serumcreatinine
> 177 mol/l (> 2 mg/dl) OF
iii. Anemie: hemoglobinewaarde > 20 g/l onder de laagste limiet van normaal, of
een hemoglobinewaarde < 100 g/l OF
iv. Botlaesies: een of meer osteolytische laesies op beeldvormingsonderzoeken
(<= 3 maanden vóór ondertekening van het formulier voor geïnformeerde
toestemming of tijdens de keuring uitgevoerd): skeletale radiografie, CT,
PET/CT of MRI. Als beenmerg < 10% klonale plasmacellen heeft, is meer dan één
botlaesie nodig om onderscheid te kunnen maken met solitaire plasmacytomen met
minimale betrokkenheid van het beenmerg, OF
b. Een van de volgende biomarkers van maligniteit:
i. 60% of meer klonale plasmacellen bij beenmergonderzoek, OF
ii. Meer dan één focale laesie op MRI die minstens 5 mm of groter is
4. Een systolische bloeddruk bij liggen hebben van < 90 mmHg of symptomatische
orthostatische hypotensie, gedefinieerd als een afname van de systolische
bloeddruk bij staan van > 30 mmHg ondanks medische interventie (bijv.
midodrine, fludrocortison) bij afwezigheid van volumedepletie
5. Het innemen van prednison of equivalent > 10 mg/dag
6. Het innemen van doxycycline
7. Het ontvangen van dialyse
8. Geplande stamceltransplantatie tijdens de eerste 6 maanden van
protocoltherapie. Het verzamelen van stamcellen tijdens de protocoltherapie is
toegestaan.
9. Een acuut coronair syndroom, ongecontroleerde ventriculaire aritmieën hebben
gehad binnen 3 maanden voorafgaand aan de keuring of percutane hartinterventie
met recente stent of coronaire bypass-operatie hebben gehad binnen 2 maanden
voorafgaand aan de keuring. Bij verergering van de chronische aandoening of een
nieuwe acute aandoening is overleg met en goedkeuring door de medische monitor
vereist.
10. LVEF is < 35% volgens echocardiogram bij interpretatie van de cardiologie
op de locatie tijdens de keuring
11. Ernstige valvulaire stenose hebben (bijv. aorta- of mitralisstenose met een
klepgebied < 1,0 cm2) of ernstige aangeboren hartafwijking
12. Voorgeschiedenis hebben van aanhoudende ventriculaire tachycardie of
afgebroken ventriculaire fibrillatie of een voorgeschiedenis van
atrioventriculaire nodale of sinoatriale nodale dysfunctie waarvoor een
pacemaker/implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) geïndiceerd is maar
niet geplaatst. (Patiënten met een pacemaker of ICD kunnen worden toegelaten in
het onderzoek.)
13. QT gecorrigeerd door Fridericia (QTcF) is > 500 msec op ECG tijdens de
screening. Patiënten met een QTcF van > 500 msec met een QRS van > 120 msec en
bevestigd rechter bundeltakblok, linker bundeltakblok of intraventriculair
geleidingsdefect kunnen in overleg met de medische monitor worden overwogen
voor inschrijving. Patiënten met een pacemaker kunnen worden ingeschreven
ongeacht het berekende QTc-interval.
14. Er zijn aanwijzingen voor acute ischemie of actieve afwijkingen in het
geleidingssysteem, met uitzondering van een van de volgende:
a. Eerstegraads atrioventriculair blok
b. Tweedegraads atrioventriculair blok van type 1 (Mobitz-type
1/Wenckebach-type)
c. Linker- of rechterbundeltakblok (bijv. linkerbundeltakblok,
rechterbundeltakblok, linker anterieur fasciculair blok of linker posterieur
fasciculair blok)
d. Atriumfibrilleren met een gecontroleerde ventriculaire frequentie. (Een
ongecontroleerde ventriculaire frequentie [d.w.z. > 110 slagen per minuut]
bepaald door een gemiddelde van drie slagen in afleiding II of representatieve
slagen in afleiding II is niet toegestaan)
e. Bifasciculair blok dat door de onderzoeker als klinisch goedaardig is
beoordeeld
15. Voorgeschiedenis van ingrijpende operatie in de 4 weken voorafgaand aan
randomisatie of geplande ingrijpende operatie tijdens het onderzoek; Patiënten
met operaties die onder lokale anesthesie worden uitgevoerd, mogen deelnemen
16. Er is sprake van actieve maligniteit (inclusief lymfoom), met uitzondering
van een van de volgende:
a. Adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of cervicale
kanker in situ
b. Adequaat behandelde fase I-kanker waarvan de patiënt momenteel al > 2 jaar
in remissie is
c. Prostaatkanker met een laag risico met een Gleason-score < 7 en
prostaatspecifiek antigeen
< 10 ng/ml
d. Andere gelokaliseerde en/of laag-risico maligniteiten kunnen worden
toegestaan met goedkeuring van de medische monitor.
17. Binnen 60 dagen vóór de keuring een onderzoeksmiddel/apparaat in een ander
klinisch onderzoek hebben ontvangen
18. Overgevoeligheid voor het onderzoeksmiddel
19. Binnen 4 weken vóór de eerste dosis CyBorD een levend vaccin hebben
ontvangen
20. Vrouwen die borstvoeding geven
21. Andere medische, sociale of psychologische factoren hebben die de
veiligheid van de patiënt of het vermogen om persoonlijk toestemming te geven
of te voldoen aan de onderzoeksprocedures nadelig kunnen beïnvloeden.
22. Alleen voor deelname aan het MRI-subonderzoek:
a. Contra-indicatie of gevoeligheid voor MRI-contrastmiddelen, waaronder eGFR <
30 ml/min.
b. Orthopneu ernstig genoeg om het scannen in rugligging bij de keuring
onmogelijk te maken
c. Gewicht of lichaamsomvang die de limiet van de specificaties van het
MRI-apparaat overschrijdt
d. Contra-indicatie voor MRI-scans, inclusief (maar niet beperkt tot):
i. Heeft een pacemaker, vervangen hartkleppen of een ander geïmplanteerd
hartapparaat
ii. Heeft intracraniale aneurysma-clips of andere metalen voorwerpen
iii. Heeft intra-orbitale metalen fragmenten
iv. Heeft andere metalen implantaten zoals vervangen gewrichten of cochleaire
implantaten
v. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige claustrofobie
vi. Andere omstandigheden die de lokale veiligheidsrichtlijnen voor MRI-scans
overtreden of die, naar de mening van de onderzoeker, MRI-scans
contra-indiceren
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| Ander register | CT04512235 |
| EudraCT | EUCTR2020-000713-32-NL |
| CCMO | NL80409.056.22 |