Hoofddoel:• Onderzoek naar het effect van THB001 op de farmacokinetiek (PK) van cafeïne, omeprazol en midazolam.Secundaire doelstelling:• Om de veiligheid en verdraagbaarheid van THB001 samen met cafeïne, omeprazol en midazolam te evalueren.…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
allergic mediated diseases
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
PK-parameters voor midazolam, cafeïne en omeprazol omvatten, maar zijn niet
beperkt tot: Cmax, tmax, AUC0-t en AUC0-inf.
Secundaire uitkomstmaten
Veiligheids- en verdraagbaarheidsparameters omvatten: lichamelijk onderzoek,
AEes, klinische laboratoriumwaarden, vitale functies en 12-leads ECG's.
Achtergrond van het onderzoek
Mestcellen spelen een centrale rol in de pathologie van allergie-gemedieerde
ziekten, wat een sterke reden oplevert dat uitputting van mestcellen gunstig
kan zijn voor patiënten met de diagnose allergische slijmvlies- en
huidaandoeningen waarbij degranulatie van mestcellen een rol speelt bij het
ontstaan **en de progressie. Als een nieuwe therapeutische benadering zou de
uitputting van mestcellen meerdere mediatoren van symptomen van allergische
ziekten moeten remmen die onvoldoende reageren op afzonderlijke middelen die
zich alleen richten op individuele mediatoren van mestcellen of waarvan de
off-target toxiciteitsprofielen hun gebruik beperken.
Mastcelactivering, proliferatie en overleving zijn afhankelijk van de
receptortyrosinekinase. Studies hebben aangetoond dat KIT-mutaties en
kinaseremming van mutant KIT ingrijpende effecten hebben op mestcellen. Daarom
is KIT een farmacologisch en genetisch gevalideerd doelwit om de uitputting van
mestcellen te stimuleren.
THB001 is zeer selectief voor KIT en dus voor proliferatie en overleving van
mestcellen. De voortreffelijke selectiviteit van THB001 werd bij dieren
aangetoond door beperkte tot geen off-target toxiciteit en een gedefinieerde
on-target toxiciteit met een redelijk therapeutisch venster. THB001 zal naar
verwachting een robuuste uitputting van mestcellen hebben en een gunstig
veiligheidsprofiel dat klinisch onderzoek ondersteunt.
Doel van het onderzoek
Hoofddoel:
• Onderzoek naar het effect van THB001 op de farmacokinetiek (PK) van cafeïne,
omeprazol en midazolam.
Secundaire doelstelling:
• Om de veiligheid en verdraagbaarheid van THB001 samen met cafeïne, omeprazol
en midazolam te evalueren.
Verkennende doelstellingen:
• Om de farmacokinetiek van de CYP-substraatmetabolieten en
metaboliet-tot-ouderverhoudingen te bepalen, waar van toepassing, in
aanwezigheid en afwezigheid van THB001.
• Evaluatie van het mogelijke effect van genetische CYP2C19-polymorfismen op
een waargenomen variabele respons in de omvang van de geneesmiddelinteractie
tussen THB001 en omeprazol.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, vaste sequentie, geneesmiddelinteractie (DDI) bij
gezonde vrijwilligers.
Het is de bedoeling dat één (1) dosis van 400 mg THB001, gedoseerd in de aan-
en afwezigheid van 2 mg midazolam, 100 mg cafeïne en 10 mg omeprazol, wordt
getest bij 1 cohort van 18 gezonde vrijwilligers.
De geschiktheid wordt beoordeeld tijdens een screeningperiode van maximaal 28
dagen. De vrijwilligers zullen een dag voorafgaand aan de eerste toediening van
de CYP-substraten in de kliniek inchecken (dag -1). Op dag 1 krijgen alle
vrijwilligers midazolam, cafeïne en omeprazol in nuchtere toestand (na een
nacht vasten van ten minste 10 uur). Vanaf dag 3 tot en met dag 12 krijgen alle
vrijwilligers eenmaal daags een enkele orale dosis THB001 in nuchtere toestand
(na een nacht vasten van ten minste 10 uur). Op dag 11 zullen de vrijwilligers
zowel THB001 als een tweede enkelvoudige orale dosis midazolam, cafeïne en
omeprazol gelijktijdig toegediend krijgen. De vrijwilligers worden op dag 13
uit de kliniek vrijgelaten nadat alle vereiste onderzoeksprocedures zijn
voltooid en indien medisch verantwoord.
De vrijwilligers zullen tussen dag 17 en dag 19 terugkeren naar de kliniek voor
een vervolgbezoek.
Raadpleeg Tabel 5-1 voor een overzicht van ambulante bezoeken en verblijf in de
kliniek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
THB001 Drug Product Caffeine (CYP1A2 substrate) Omeprazole (CYP2C19 substrate) Midazolam (CYP3A4 substrate)
Inschatting van belasting en risico
Aangezien het onderzoek wordt uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, zijn er
geen verwachte voordelen van het IMP. Zie het IB voor meer informatie.
Publiek
300 Technology Square, 8th Floor 300
Cambridge MA 02139
US
Wetenschappelijk
300 Technology Square, 8th Floor 300
Cambridge MA 02139
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. De vrijwilligers moeten de aard van het onderzoek begrijpen en moeten
ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming geven in
overeenstemming met de lokale regelgeving voordat er studiegerelateerde
procedures worden uitgevoerd.
2. Gezond zoals vastgesteld door de Onderzoeker, op basis van een medische
evaluatie inclusief anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek en
ECG-opname. Een vrijwilliger met een klinische afwijking of
laboratoriumparameters buiten het referentiebereik voor de onderzochte
populatie mag alleen worden opgenomen als, naar de mening van de onderzoeker,
de bevinding (a) waarschijnlijk geen extra risico voor de vrijwilliger met zich
meebrengt, (b) zal niet interfereren met studieprocedures of studieresultaten
verwarren, en (c) anderszins niet uitsluitend is (zie uitsluitingscriteria).
3. Gevasectomiseerde mannen en vrouwen in de leeftijd van 18-65 jaar zullen
worden ingeschreven. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen
niet te proberen zwanger te worden en een zeer effectieve vorm van hormonale
(exclusief orale anticonceptiva) of niet-hormonale anticonceptie te gebruiken,
wat het gebruik van een niet-hormonaal intra-uterien apparaat/systeem inhoudt
in combinatie met een barrièremethode (bijv. condoom, diafragma, pessarium met
zaaddodend middel) of onthouding tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na
de (laatste) toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Postmenopauzale vrouwen
moeten >=12 maanden spontane amenorroe hebben gehad (met gedocumenteerd
follikelstimulerend hormoon (FSH) >=30 mIE/ml). Chirurgisch steriele vrouwen
worden gedefinieerd als vrouwen die een hysterectomie, bilaterale ovariëctomie
of bilaterale afbinding van de eileiders hebben ondergaan. Vrouwen die
operatief steriel zijn, moeten de procedure documenteren door middel van een
operatieverslag of door middel van echografie. Alle vrouwen moeten op dag 1
vóór (eerste) toediening van studiemedicatie een negatief resultaat van de
zwangerschapstest hebben. Mannelijke vrijwilligers moeten ten minste 4 maanden
voorafgaand aan het screeningsbezoek een vasectomie hebben ondergaan en moeten
een gedocumenteerde postoperatieve follow-up ondergaan om het succes van de
vasectomie te bevestigen. Ze moeten ook akkoord gaan met het gebruik van een
condoom vanaf dag 1 tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Een positieve urinetest voor drugs/alcohol-ademtesten bij screening of dag
-1.
2. Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of een positief Hepatitis
C-antilichaamresultaat bij screening.
3. Een positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (hiv) antilichaam bij
screening.
4. Alanine-aminotransferase-, aspartaataminotransferase- of totale
bilirubinespiegels hoger dan de bovengrens van normaal (ULN) bij screening of
op dag -1. Eén testresultaat tot 1,25 x de ULN is toegestaan. Eén hertest bij
screening en op dag -1 is toegestaan. Vrijwilligers met het syndroom van
Gilbert mogen totale bilirubinewaarden hebben buiten de 1,25 x de ULN, zoals
beoordeeld door de onderzoeker, zolang de AST en ALT binnen de normale limieten
(WNL) blijven.
5. Hemoglobine, aantal bloedplaatjes of aantal witte bloedcellen onder de
ondergrens van de normale LLN bij screening. Hemoglobine, aantal bloedplaatjes
of aantal witte bloedcellen onder de LLN op dag -1. Bij elk bezoek is één
hertest toegestaan.
6. Serumcreatinine hoger dan de ULN bij screening of op dag -1. Eén herkansing
is toegestaan.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-005997-25-NL |
| CCMO | NL79761.056.21 |