Gepersonaliseerde tacrolimus dosering door gebruik te maken van een doseer algoritme en eenmaal daags tacrolimus formulering voor kinderen die een niertransplantatie ondergaan.

In kinderen die een niertransplantatie hebben ontvangen, wordt het doseren van
het immunosuppressivum tacrolimus op basis van het lichaamsgewicht beschouwd
als standaardzorg. Ondanks het feit dat het bewijs voor doseren op basis van
het lichaamsgewicht mager is. Andere factoren, zoals leeftijd, etniciteit,
gebruik van comedicatie, genotypering en hematocriet, hebben allen een
significante invloed op de klaring van tacrolimus. Daarnaast kan het humane
darmmicrobioom de farmacokinetiek van tacrolimus beïnvloeden en dientengevolge
de individuele doseringsbehoefte van tacrolimus. De mediane tijd tot het
bereiken van de therapeutische dalspiegel ligt rond de 7 dagen, in sommige
individuen kan dit echter oplopen tot 3 weken, ondanks het gebruik van
therapeutische drug monitoring. Subtherapeutische spiegels zijn geassocieerd
met transplantaatrejectie en supratherapeutische spiegels met nefrotoxiciteit.
Wij hebben een doseringsalgoritme ontwikkeld en hierna verbeterd voor
tacrolimus in kinderen die een niertransplantatie hebben ontvangen. Dit
algoritme baseert de startdosering op het lichaamsgewicht en genotypering, in
plaats van alleen het lichaamsgewicht. In deel A van deze studie wordt dit
doseringsalgoritme prospectief getest voor het bepalen van de startdosering van
tacrolimus. Hierna zal gecomputeriseerde doseringen worden gebruikt om de
vervolgdoseringen te berekenen, zodat de patiënt binnen de therapeutische
dalspiegels valt. Er wordt gestreefd naar een area under the concentration
versus time curve (AUC) van 140-180 ng h/mL op dag 9-14 na transplantatie. Deze
doseringen worden naast eerdere tacrolimus spiegels en doseringen, ook
gebaseerd op lichaamsgewicht, serum kreatinine, genotypering en hematocriet. In
deel B van deze studie, 4 weken na transplantatie, stappen de patiënten over
van een tweemaal daags formulering van tacrolimus naar een éénmaal daags
formulering. Er wordt een tweede AUC gemeten om de farmacokinetiek van de
éénmaal daags formulering van tacrolimus in kinderen te beschrijven.
De hypotheses zijn: 1) meer patiënten hebben de therapeutische dalspiegel
(10-15 ng/mL) bereikt op dag 3 na transplantatie door gebruik van het
doseringsalgoritme (primair eindpunt; eerste steady-state); 2) meer patiënten
bereiken de streefwaarden van de AUC op dag 9-14 na transplantatie door het
gebruik van gecomputeriseerde doseringen (tweede eindpunt).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511585-36-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het hoofddoel van het onderzoek is het personaliseren van behandeling met
tacrolimus voor kinderen die een niertransplantatie hebben ondergaan, door
gebruik te maken van een doseringsalgoritme om zowel de individuele
startdosering als vervolgdoseringen te berekenen.
Secundaire doelen zijn het evalueren van het humane darmmicrobioom in relatie
tot de farmacokinetiek van tacrolimus, en het beschrijven van de
farmacokinetiek van de éénmaal daags formulering van tacrolimus.

Prospectieve, multicenter, eenarmige therapeutische interventie studie.

Voor alle proefpersonen wordt een startdosering berekend door een doseringsalgoritme, waarbij het algoritme het lichaamsgewicht en genotypering bevat, in plaats van doseren op basis van het lichaamsgewicht zoals dat nu standaardzorg is. Na de eerste dalspiegel (gemeten op dag 3), wordt door middel van computergestuurde berekeningen de opvolgende doseringen berekend, in plaats van de standaard therapeutische drug monitoring door een arts. Op dag 9-14 wordt een area under the concentration versus time curve (AUC) berekend, dit is standaardzorg. Er wordt ontlasting verzameld, eenmaal voor de transplantatie en eenmaal op dag 9-14 na de transplantatie, om het effect van het humane darmmicrobioom op de farmacokinetiek van tacrolimus te evalueren. Vier weken na de transplantatie worden de proefpersonen omgezet van de tweemaal daags formulering van tacrolimus naar een éénmaal daags formulering. Op de dag van de switch wordt een dalspiegel en topspiegel bepaald. Twee weken na de switch (na week 6), wordt een AUC berekend om de farmacokinetiek van de éénmaal daags formulering van tacrolimus te beschrijven en te vergelijken met de tweemaal daags formulering.

De extra belasting voor deelname aan het eerste deel van deze studie (deel A),
bevat één extra bloedafname op dag 3 na niertransplantatie (voor het bepalen
van de tacrolimus topspiegel) en het tweemaal inleveren van ontlasting (voor
het bepalen van het darmmicrobioom) gedurende de ziekenhuisopname na de
niertransplantatie. Aangezien alle kinderen een centrale veneuze lijn of een
arteriële lijn zullen hebben gedurende de ziekenhuisopname, behoeft de extra
bloedafname op dag 3 géén extra venapunctie.
Vier weken na de niertransplantatie (deel B), switchen de kinderen van een
tweemaal daags tacrolimus formulering naar een éénmaal daags formulering. Voor
deze switch wordt een extra topspiegel van tacrolimus bepaald, door middel van
een bloedafname naar keuze (vingerprik of venapunctie). Na deze switch wordt
een area under the concentration versus time curve berekend, hiervoor krijgen
de kinderen een infuus geplaatst waarbij de laatste bloedafname thuis plaats
kan vinden via een vingerprik.
Naast het bepalen van de tacrolimus doseringen op basis van het
doseringsalgoritme en het omzetten naar een éénmaal daags tacrolimus
formulering, ontvangen alle proefpersonen dezelfde zorg na de
niertransplantatie als de kinderen die niet meedoen aan deze studie.