Vermindering van subcutaan vedolizumab op basis van een model in chronische darmontstekingsziekten: een gerandomiseerde gecontroleerde verkennende studie

De ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC) zijn de twee belangrijkste
oorzaken van inflammatoire darmziekte (IBD). IBD is een chronische
inflammatoire aandoening van het maagdarmkanaal, gekenmerkt door een wisselend
beloop met remissie en exacerbatie. Vanwege het hoge risico op terugval heeft
de meerderheid van de patie*nten onderhoudstherapie nodig. Het is bewezen dat
subcutaan (SC) vedolizumab een effectieve onderhoudstherapie is bij CD en UC.
Het aanbevolen doseringsschema van SC vedolizumab als onderhoudsbehandeling is
108 mg eenmaal per 2 weken. Wereldwijd nemen IBD-gerelateerde kosten toe,
gedreven door stijgende kosten van dure medicatie, deels veroorzaakt door een
toenemend gebruik van biologische geneesmiddelen en kleine moleculen. Met de
komst van biologische medicatie werd een daling van de klinische en
poliklinische kosten verwacht. In tegenstelling tot deze speculatie beschreef
een recente systematische review een relatief stabiele omvang van de kosten
gedurende verschillende tijdsperioden. Het is van het grootste belang om de
kosten van deze dure biologische geneesmiddelen te verlagen, zonder de
ziekenhuis- en poliklinische kosten te verhogen, om de financie*le lasten voor
ziekenhuizen, verzekeringsmaatschappijen en de overheid te verminderen. Daarom
zal ons primaire doel zich niet alleen richten op de kosten van vedolizumab,
maar ook op alle IBD-gerelateerde klinische en poliklinische kosten. Onze
hypothese is dat de-escalatie op basis van vedolizumab concentraties in de
dagelijkse praktijk kosteneffectiever zal zijn. Recente studies hebben een
verband waargenomen tussen SC vedolizumab spiegels en werkzaamheid bij zowel CD
als UC, wat het idee doet rijzen om therapeutische geneesmiddelmonitoring voor
SC vedolizumab te implementeren, d.w.z. dosering op basis van
serumdalconcentraties. Zoals de meeste biologische geneesmiddelen, varieert de
farmacokinetiek van SC vedolizumab sterk tussen patie*nten. Door deze
diversiteit verschilt de hoeveelheid medicatie die nodig is per patie*nt om
boven een bepaald dalniveau te blijven. Het is dus denkbaar dat therapeutische
geneesmiddelmonitoring een aantrekkelijke benadering zou kunnen zijn om de
dosisinjectie-intervallen snel te verlengen met behoud van klinische
werkzaamheid. Onze studiegroep ontwikkelde een farmacokinetisch populatiemodel,
dat gei*ndividualiseerde SC vedolizumab-behandeling met een variabel
injectie-interval mogelijk maakt. Het model is gebaseerd op observaties van 62
patie*nten met IBD die deelnamen aan de vedolizumab IV naar SC switch-studie en
gaven ons de mogelijkheid om een therapeutische
geneesmiddelmonitoring-algoritme te maken. Op basis van de farmacokinetische
gegevens van de VISIBLE-onderzoeken, zowel voor CD als UC, hebben we een
therapeutische drempel bepaald voor SC vedolizumab van 26 µg/ml. We
veronderstellen dat ons therapeutische geneesmiddelmonitoring-algoritme de
timing van de volgende injectie zal schatten op basis van vedolizumab
concentraties, waardoor gepersonaliseerde geneeskunde mogelijk wordt en
waarschijnlijk kosten worden bespaard. In het VISIBLE I-onderzoek was de
mediane serum vedolizumab concentratie hoger bij patie*nten die het subcutane
middel (39,8 mg/ml; 90% BI, 20,8-75,4 mg/ml) kregen versus IV-dosering (32,2 µg/
ml; 90% BI, 16,5). -60,7 µg/ml) bij een standaard doseringsschema. Vanwege deze
gunstige farmacokinetiek, d.w.z. hogere dalniveaus, speculeren we dat de
intervallen veilig kunnen worden verlengd met behulp van ons algoritme.
Immunogeniciteit, d.w.z. de vorming van antistoffen tegen geneesmiddelen, komt
niet vaak voor bij zowel SC als IV vedolizumab. Er kunnen echter
neutraliserende antilichamen ontstaan bij patie*nten met subtherapeutische
dalspiegels en deze zijn gerelateerd aan een verminderde werkzaamheid van de
behandeling. Daarom moet de ontwikkeling van immunogeniciteit worden voorkomen.
Omdat we een therapeutische geneesmiddelmonitoring-algoritme gebruiken dat
subtherapeutische dosering kan voorkomen, wordt het risico op immunogeniciteit
en dus verlies van respons geminimaliseerd.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-517502-28-01 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Ons exploratieve onderzoek heeft als doel te verkennen of therapeutische
geneesmiddelmonitoring zou kunnen bijdragen aan een efficiënte
de-escalatiestrategie van SC vedolizumab bij patiënten met IBD om de kosten te
verlagen. In deze studie zullen we de kosten en klinische efficiëntie
vergelijken van therapeutische geneesmiddelmonitoring-geleide de-escalatie met
vedolizumab-concentraties versus standaarddosering. We verwachten dat de totale
kosten, medisch en maatschappelijk, lager zullen zijn in de strategie
'TDM-geleide de-escalatie'. Overbelichte patiënten kunnen SC vedolizumab tijdig
de-escaleren, terwijl dit voldoende is om de ziekte onder controle te houden
met adequate serumspiegels van het geneesmiddel om remissie te handhaven.

Deze studie is een monocenter, gerandomiseerde, open-label pilot studie met een
duur van 48 weken. Bij screening worden de volgende gegevens verzameld:
leeftijd, geslacht, diagnose en classificatie volgens Montreal (beginleeftijd,
locatie van de ziekte en gedrag/omvang), ziekteduur, medische en chirurgische
voorgeschiedenis inclusief eerdere biologische behandeling, gelijktijdige
medische behandeling, lichaamsgewicht en lengte, rookstatus, vedolizumab
concentraties, antilichamen tegen vedolizumab, ziekte-activiteitsscore's
(Harvey-Bradshaw index voor CD, SCCAI voor CU), fecaal calprotectine,
c-reactief proteine en routinematige bloedonderzoek. Wanneer patiënten binnen
12 weken voor ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier in het
kader van standaardzorg een of meer van de volgende screeningsprocedures hebben
ondergaan, mogen deze gegevens als screeningsprocedure worden gebruikt: routine
laboratoriumonderzoek, vedolizumab serumconcentratie, antistoffen tegen
vedolizumab en fecaal calprotectine.

Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar ofwel de interventiegroep of de
controlegroep (standaardbehandeling: SC vedolizumab 108 mg eenmaal per twee
weken).

Patiënten in de interventiegroep zullen de SC dosis vedolizumab verlagen door
indien mogelijk het dosisinterval te verlengen met behulp van het algoritme.
Bij baseline zal voor alle patiënten een serum vedolizumab concentratie worden
gemeten. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de interventiegroep zullen,
indien mogelijk, worden gede-escaleerd met behulp van het algoritme.
De patiënt neemt bloed af door middel van een vingerpriktest en stuurt dit naar
Sanquin voor onderzoek van de capillaire vedolizumab concentratie in week 8,
14, 24, 30 en 40. Monsters genomen in week 8, 24 en 40 worden alleen genomen om
te verifiëren dat de vedolizumab concentratie neemt niet te snel af. In dat
geval kan op basis van het algoritme het interval worden aangepast om een **
significante afname te voorkomen. Monsters genomen in week 0, 14 en 30 zullen
worden gebruikt om het doseringsinterval van de SC vedolizumab aan te passen.
In de volgende week wordt het resultaat ingevuld en zal de onderzoeksarts de
aanpassing van het injectie-interval bepalen.

Op 8, 14, 24, 30 en 40 weken na opname zullen alle deelnemende patiënten
telefonisch worden geïnterviewd om de symptomen en mogelijke ziekteactiviteit
te beoordelen. Alle vragenlijsten worden tijdens of voorafgaand aan deze
gesprekken door de patiënt ingevuld. Alle vragenlijsten worden ook afgenomen op
de polikliniek bij screening en einde onderzoek (na 48 weken).

Op basis van concentratiemetingen zal het injectie interval worden aangepast naar elke 2, 3 of 4 weken. Bij screening zal er bij alle patiënten een serum concentratiemeting worden verricht en vervolgens bij patiënten in de interventiegroep na 8, 14, 24, 30 en 40 weken via een vingerprik. Er zijn 3 momenten in de studie waarbij het injectie interval kan worden aangepast, en extra controle momenten om te voorkomen dat de concentratie te ver daalt.

Er is een kans om een opvlamming van de ziekte indien het injectie interval
wordt verlengd. Echter zullen de patiënten nauw gemonitord worden op kliniek,
biochemie en farmacokinetiek waarbij dit risico als minimaal wordt beschouwd.