De primaire doelstellingen van dit onderzoek zijn het onderzoeken van de klinische werkzaamheid van nusinersen dat intrathecaal in hogere doses wordt toegediend aan deelnemers met spinale musculaire atrofie (SMA), gemeten door verandering in de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Skeletspierstelsel- en bindweefselmisvormingen (incl. tussenwervelschijfafwijkingen)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Deel B infantiel verworven SMA:
1) Verandering ten opzichte van baseline in totaalscore van Children's Hospital
of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND)
Secundaire uitkomstmaten
Deel B infantiel verworven SMA:
1) Percentage HINE Section 2 Motor Milestone-responders
2) Verandering ten opzichte van baseline in totaalscore op HINE Section 2 Motor
Milestones
3) Tijd tot overlijden of permanente beademing
4) Tijd tot overlijden (algehele overleving)
15) Verandering ten opzichte van baseline in hoofdomtrek
16) Verandering ten opzichte van baseline in borstomtrek
17) Verandering ten opzichte van baseline in armomtrek
33) Percentage van de tijd aan beademing
35) Verandering ten opzichte van baseline in de Parent Assessment of Swallowing
Ability (PASA)-schaal
Deel B SMA met latere aanvang:
5) Verandering ten opzichte van baseline in de Hammersmith Functional Motor
Scale - Expanded (HFMSE)-score
6) Verandering ten opzichte van baseline in Revised Upper Limb Module
(RULM)-score
7) Totaal aantal nieuwe motorische mijlpalen volgens WHO
8) Verandering ten opzichte van baseline in Assessment of Caregiver Experience
with Neuromuscular Disease (ACEND)
9) Verandering ten opzichte van baseline in Pediatric Quality of Life
Inventory* (PedsQL)
18) Verandering ten opzichte van baseline in ulnalengte
Deel B:
10) Aantal deelnemers met bijwerkingen (AE*s) en ernstige bijwerkingen (SAE's)
11) Aantal deelnemers met klinisch significante verschuivingen ten opzichte van
baseline in klinische laboratoriumparameters
12) Aantal deelnemers met klinisch significante verschuivingen ten opzichte van
baseline in elektrocardiogrammen (ECG's)
13) Aantal deelnemers met klinisch significante verschuivingen ten opzichte van
baseline in vitale functies
14) Verandering ten opzichte van baseline in lichaamslengte
19) Verhouding van gewicht voor leeftijd
20) Verhouding van gewicht voor lengte
21) Verhouding tussen hoofd- en borstomtrek
22) Verandering ten opzichte van baseline in aPTT
23) Verandering ten opzichte van baseline in PT
24) Verandering ten opzichte van baseline in INR
25) Verandering in totaal eiwit in urine
26) Verandering ten opzichte van baseline in resultaten van neurologisch
onderzoek
27) Percentage deelnemers met een trombocytentelling na baseline onder de
ondergrens van normaal bij minstens 2 opeenvolgende metingen
28) Percentage deelnemers met een QTcF na baseline van > 500 milliseconde
(msec) en een toename ten opzichte van baseline naar een
QTcF-tijd van > 60 msec op enig moment na baseline
29) Aantal ziekenhuisopnames
30) Duur van de ziekenhuisopnames
31) Clinical Global Impression of Change (CGIC)
32) Aantal deelnemers met ernstige respiratoire voorvallen
34) Gebruik van beademing
Achtergrond van het onderzoek
SMA is een autosomale recessieve neuromusculaire ziekte die wordt gekenmerkt
door degeneratie van de motorneuronen in de voorhoorn van het ruggenmerg, wat
resulteert in atrofie van de willekeurige spieren van de ledematen en romp. Met
een incidentie van 8,5 tot 10,3 per 100.000 levend geborenen is dit de meest
voorkomende monogenetische oorzaak van zuigelingensterfte en een belangrijke
oorzaak van kindersterfte als gevolg van zwakte in de VS.
Werkzaamheids- en veiligheidsresultaten in het klinische ontwikkelingsprogramma
van nusinersen hebben een algemeen positief baten-risicoprofiel van nusinersen
aangetoond bij een breed scala aan SMA-fenotypes en patiëntenpopulaties.
Nusinersen is in de VS, Europa en andere landen en regio's goedgekeurd voor de
behandeling van SMA bij pediatrische en volwassen patiënten met een aanbevolen
dosering van 12 mg toegediend in 3 laaddoses met intervallen van 14 dagen, een
vierde laaddosis 30 dagen na de derde dosis, en vervolgens onderhoudsdoses om
de 4 maanden.
Farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) analyses duiden erop dat
hogere blootstelling aan nusinersen dan met 12 mg bereikt kan worden bij
patiënten met SMA, een nog groter voordeel kan opleveren in de motorische
functie. Bovendien hebben PK-modellen en simulaties doseringsschema's
vastgesteld die sneller een hogere blootstelling aan medicijnen bereiken.
Daarom wordt dit onderzoek uitgevoerd om de werkzaamheid, veiligheid,
verdraagbaarheid en PK te onderzoeken van een dosis van 50/28 mg nusinersen (50
mg laaddosis/28 mg onderhoudsdosis) en een doseringsschema dat erop is gericht
om sneller een hogere blootstelling aan het geneesmiddel te bereiken.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstellingen van dit onderzoek zijn het onderzoeken van de
klinische werkzaamheid van nusinersen dat intrathecaal in hogere doses wordt
toegediend aan deelnemers met spinale musculaire atrofie (SMA), gemeten door
verandering in de totaalscore van de Children's Hospital of Philadelphia Infant
Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND) (Deel B).
Onderzoeksopzet
Dit is een internationaal, gerandomiseerd, gecontroleerd fase II onderzoek met
een oplopende dosis nusinersen (BIIB058) bij deelnemers met spinale musculaire
atrofie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deelnemers worden toegewezen aan een controlegroep (1/3) of een groep met een hogere dosis (2/3): - Controlegroep: kinderen in deze groep ontvangen het onderzoeksmiddel in de goedgekeurde dosis en volgens het goedgekeurde doseringsschema. Uw kind ontvangt 6 injecties met onderzoeksmiddel. Dit omvat 4 laaddoses met 12 mg onderzoeksmiddel, gevolgd door 2 onderhoudsdoses met 12 mg onderzoeksmiddel eenmaal per 4 maanden. - Groep met hogere dosis: kinderen in deze groep ontvangen 4 injecties met onderzoeksmiddel. Dit omvat 2 laaddoses met 50 mg onderzoeksmiddel, gevolgd door 2 onderhoudsdoses met 28 mg onderzoeksmiddel eenmaal per 4 maanden. Het onderzoeksmiddel wordt intrathecaal toegediend.
Inschatting van belasting en risico
Deelname aan het onderzoek duurt maximaal 11-14 maanden: 21 dagen screening,
279 dagen behandeling en 23-120 dagen follow-up. Deelnemers bezoeken het
onderzoekscentrum maximaal 9-10 keer.
Naast hetgeen genoemd is in sectie E6 zullen proefpersonen worden onderworpen
aan: vragen met betrekking tot de medische voorgeschiedenis, het gebruik van
co-medicatie/-procedures en bijwerkingen; afname van urinemonsters; meting van
vitale functies; lichamelijk onderzoek; neurologisch onderzoek; beoordelingen
van de bewegingsmogelijkheden; SARS CoV-2-test; vastleggen van het gebruik van
beademing in een dagboek, beoordeling van ouders over slikken en vragenlijsten
over door de patiënt gerapporteerde resultaten.
Van deelnemers wordt verwacht dat ze niet deelnemen aan andere medische
onderzoeken, de afspraken voor bezoeken nakomen, de instructies van het
onderzoeksteam volgen en te allen tijde een patiëntenkaart bij zich dragen. Ook
zullen deelnemers en ouders gevraagd worden niet te praten over in welke groep
zij mogelijk zitten/hun kind mogelijk zit.
Het onderzoeksmiddel kan de volgende bijwerkingen hebben: obstipatie, infectie
van de bovenste luchtwegen, longontsteking, nasofaryngitis (verkoudheid), last
van doorkomende tanden en luchtweginfecties (infecties van de neus, bijholten,
keel of longen), pyrexie (koorts), hoofdpijn, braken en rugpijn.
De volgende bijwerkingen komen weinig voor en kunnen ernstig zijn:
• ernstige infectie zoals meningitis na een lumbale punctie (LP);
• meningitis niet veroorzaakt door een bacteriële infectie;
• hydrocephalus (een opeenhoping van te veel vocht rond de hersenen);
• overgevoeligheid (een allergische reactie die zwelling, uitslag of jeuk kan
omvatten of een reactie die daarop lijkt).
Nusinersen (Spinraza) 12 mg heeft een positief baten-risicoprofiel, met meer
dan 4 jaar post-marketing ervaring en met meer dan 11.000 behandelde patiënten.
Het veiligheidsprofiel tot nu toe sluit het onderzoek naar hogere doses bij
welke populatie dan ook niet uit.
Verwacht wordt een mogelijke verbetering van de baten met de doseringsschema's
die zijn voorgesteld voor
onderzoek 232SM203, onderbouwd door PK/PD-modellering beschreven in sectie
3.1.2; de veiligheid van de laadperiode voor onderzoek 232SM203 wordt
ondersteund door een niet-klinisch onderzoek dat werd uitgevoerd bij apen
(onderzoek P058-17-03). In dit onderzoek was de concentratie waarbij nog geen
bijwerkingen werden gezien (NOAEL) 15 mg (overeenkomend met een dosis van 150
mg bij mensen). Als zodanig heeft de dosering voor onderzoek 232SM203 een
veiligheidsmarge van ten minste 4,5 maal voor cumulatieve doses tijdens de
laadperiode en een marge van 3 maal voor een enkele laaddosis van 50 mg.
De veiligheid van langdurige blootstelling tijdens de onderhoudsperiode van
onderzoek 232SM203 wordt ondersteund door een 53 weken durend onderzoek bij
apen (onderzoek 396443-AS06). Apen kregen een cumulatieve dosis van 3,9, 13 en
52 mg op elk dosisniveau (respectievelijk 0,3, 1 en 4 mg per dosis) tijdens de
behandelduur van 52 weken. De totale NOAEL werd vastgesteld op 4 mg.
Weefselconcentraties gemeten in apen uit het toxicologische onderzoek van 53
weken bij de NOAEL (4 mg) werden vergeleken met de geschatte
weefselconcentraties bij patiënten met SMA. De op blootstelling gebaseerde
veiligheidsmarge is ten minste 1,4 keer, gebaseerd op blootstelling in het
ruggenmerg (veiligheidsmarges zijn hoger voor andere weefsels).
Publiek
Innovation House, Norden Road 70
Maidenhead SL6 4AY
GB
Wetenschappelijk
Innovation House, Norden Road 70
Maidenhead SL6 4AY
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Deel B
- Genetische documentatie van 5q SMA (homozygote gendeletie, mutatie, of
samengesteld heterozygoot)
- Deelnemers met een SMA-symptoom dat voor het eerst optrad bij een leeftijd
van <= 6 maanden (<= 180 dagen) (infantiel verworven), moeten >1 week tot <= 7
maanden (<= 210 dagen) zijn op het moment van geïnformeerde toestemming
- Deelnemers met een SMA-symptoom dat voor het eerst optrad bij een leeftijd
van > 6 maanden (> 180 dagen) (latere aanvang):
- Leeftijd 2 tot < 10 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
- Kan onafhankelijk zitten, maar heeft nooit het vermogen gehad om
onafhankelijk te lopen
- HFMSE-score >= 10 en <= 54 bij screening
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Deel B:
- De aanwezigheid van een onbehandelde of onvoldoende behandelde actieve
infectie waarvoor tijdens de screeningsperiode systemische antivirale of
antimicrobiële therapie nodig is
- De aanwezigheid van een geïmplanteerde shunt voor de drainage van CSF of van
een geïmplanteerde katheter in het centrale zenuwstelsel (CZS).
- Ziekenhuisopname voor operatie, longaandoening of voedingsondersteuning
binnen 2 maanden voorafgaand aan de screening of gepland binnen 12 maanden na
de eerste dosis van de deelnemer
- Behandeling met een onderzoeksmiddel, inclusief maar niet beperkt tot de
behandeling van SMA, biologisch middel of hulpmiddel binnen 30 dagen of 5
halfwaardetijden van het middel, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan
de screening of op elk moment tijdens het onderzoek; elke eerdere of huidige
behandeling met een middel dat de splitsing van *survival*- motorneuron-2
(SMN2) beïnvloedt of gentherapie; of eerdere antisense
oligonucleotide-behandeling of celtransplantatie
- Deelnemers met een SMA-symptoom dat zich voor het eerst voordeed op een
leeftijd van > 6 maanden (> 180 dagen) (latere aanvang)
- Respiratoire insufficiëntie, gedefinieerd als de medische noodzaak voor
invasieve of niet-invasieve beademing gedurende > 6 uur in een periode van 24
uur, op het moment van de screening
- Medische noodzaak voor een maagsonde
- Deelnemers met een SMA-symptoom dat begint op een leeftijd van <= 6 maanden (<=
180 dagen) (infantiel verworven): tekenen of symptomen van SMA aanwezig bij de
geboorte of binnen de eerste week na de geboorte
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-002663-10-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04089566 |
| CCMO | NL79273.000.22 |