Werkzaamheid en veiligheid van NNC6019-0001 bij twee dosisniveaus bij deelnemers met
transthyretine amyloïde cardiomyopathie (ATTR CM)

Transthyretine amyloïde cardiomyopathie (ATTR CM)
Transthyretine amyloïde (ATTR) amyloïdose is een zeldzame en progressieve
ziekte die wordt gekenmerkt door afzetting van aggregaten van verkeerd gevouwen
transthyretine-eiwit (amyloïde). Transthyretine (TTR) is een natuurlijk
voorkomend eiwit, dat zich kan misvouwen om toxische oplosbare monomeren te
vormen die vervolgens kunnen aggregeren en fibrillen kunnen vormen met
resulterende TTR-amyloïde afzetting in weefsels (bijv. Hart, zenuwen,
maagdarmkanaal) met verstoorde orgaanstructuur en -functie als gevolg. Het
TTR-eiwit wordt voornamelijk in de lever geproduceerd en dient in zijn normale
tetramere vorm als drager voor thyroxine en vitamine A, de laatste via de
binding van retinolbindend eiwit.
ATTR-amyloïdose kan erfelijk (hATTR) zijn als gevolg van zeldzame genetische
varianten of sporadisch voorkomen als wild type (wtATTR).
Bij hATTR-amyloïdose maakt het lichaam een gemuteerde vorm van het TTR-eiwit.
Er zijn meer dan 100 gerapporteerde soorten TTR-mutaties die de vorming van
amyloïde fibril bevorderen. De overheersende orgaanbetrokkenheid voor
hATTR-amyloïdose is ofwel het zenuwstelsel (hATTR PN-amyloïdose) of het hart
(hATTR CM-amyloïdose), hoewel andere orgaansystemen ook vaak betrokken zijn.
Afhankelijk van de specifieke mutatie hebben sommige patiënten voornamelijk
hartsymptomen, sommige hebben voornamelijk symptomen van het zenuwstelsel en
sommige hebben een combinatie van beide. In één onderzoek onder ongeveer 500
patiënten met de hATTR V30M-mutatie had een derde van de patiënten klinische
nefropathie op basis van verhoogde niveaus van proteïnurie en 10% evolueerde
naar nierziekte in het eindstadium. Een significant aantal TTR-mutaties
geassocieerd met een klinisch fenotype veroorzaken een restrictieve
cardiomyopathie.
Wild-type ATTR is vergelijkbaar met hATTR, behalve dat het eiwit dat wordt
afgezet het verkeerd gevouwen, niet-gemuteerde transthyretine-eiwit is. De
misplooiing wordt vermoedelijk veroorzaakt door leeftijdsgebonden verminderde
proteostase. Het overheersende effect van wtATTR-amyloïdose is op het hart.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506824-96-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

•veiligheid en verdraagbaarheid vanaf baseline tot week 64 bij deelnemers met
hATTR- of wtATTR-cardiomyopathie

Primair
• Om het effect van twee dosisniveaus van NNC6019-0001 (30 mg/kg en 100 mg/kg)
versus placebo te vergelijken op:
• verandering in 6 minuten wandeltest
• verandering in NT-proBNP
vanaf baseline tot week 52 bij deelnemers met hATTR- of wtATTR-cardiomyopathie.

Secundair
• Om het effect van twee dosisniveaus van NNC6019-0001 (30 mg / kg en 100 mg /
kg) versus placebo te vergelijken op:
• biomarkers
• farmacodynamische eindpunten
vanaf baseline tot week 52 bij deelnemers met hATTR- of wtATTR-cardiomyopathie.

Dit is een interventionele, gerandomiseerde, multinationale, multicenter,
driearmige parallelle groep, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie waarin
i.v. NNC6019-0001 elke 4 weken (Q4W) wordt vergeleken bij twee dosisniveaus (30
mg/kg en 100 mg/kg) versus placebo bij deelnemers met hATTR of wtATTR CM.
Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode van maximaal 8 weken, gevolgd
door een interventieperiode van 52 weken. Wanneer deelnemers de
onderzoeksinterventie volgens protocol staken, moet een einde van het
behandelingsbezoek worden uitgevoerd 4 weken na toediening van de laatste dosis
en een vervolgbezoek 16 weken na toediening van de laatste dosis.

De patiënt wordt 1:1:1 gerandomiseerd om i.v. 30 mg/kg NNC6019-0001, 100 mg/kg NNC6019-0001 of placebo Q4W te krijgen, toegevoegd aan de standaardzorg die geldt voor de volgende behandelingsarmen: 30 mg/kg NNC6019-0001 100 mg/kg NNC6019-0001 placebo

Potentieel risico:
Overgevoeligheid: Zoals verwacht voor een op eiwitten gebaseerd geneesmiddel,
kunnen deelnemers die worden behandeld met NNC6019-0001 gelokaliseerde (naar de
infusieplaats) of gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties ontwikkelen.
Myocardiale ontsteking: De beoogde werking van de NNC6019-0001 bij het opruimen
van amyloïde door macrofaagactivering en fagocytose kan resulteren in een
theoretisch risico op myocardiale ontsteking.
Pro-aritmisch risico: Op basis van het potentiële werkingsmechanisme van
NNC6019-0001 en de onderliggende pathofysiologie van ATTR-cardiomyopathie, is
er een theoretisch risico op aritmogeniciteit.
Om deze potentiële risico's te beperken, zullen deelnemers nauwlettend en
zorgvuldig worden gevolgd door gekwalificeerd medisch personeel. Daarnaast
zullen standaard veiligheidsbewakingsactiviteiten en medische monitoring worden
uitgevoerd door Novo Nordisk. Voorlopige werkzaamheidsresultaten van de
FHD-studie (studie NN6019-4965) voor 7 evalueerbare deelnemers behandeld met
NNC6019-0001 waren gunstig. NNC6019-0001 was geassocieerd met een gemiddelde
verandering van - 1,21% in GLS van baseline tot 9 maanden, wat wijst op een
mogelijk voordeel in de cardiale systolische functie. Zes (6) van de 7
deelnemers aan de werkzaamheid evalueerbaar waren er geen verandering in hun
baseline New York Heart Association (NYHA) klasse in maand 9. Deelname aan deze
studie draagt bij aan het proces van het ontwikkelen van een nieuwe
therapieoptie voor patiënten met ATTR CM met een voorgesteld amyloïde-
uitputtend werkingsmechanisme. Verwachte voordelen geassocieerd met behandeling
met NNC6019-0001 omvatten die geassocieerd met verwijdering van amyloïde in
weefsels, met name in het myocardium.
Verwacht wordt dat alle deelnemers zullen profiteren van deelname door frequent
en nauw contact met onderzoekers en ander personeel van de site die ervoor
zullen zorgen dat de deelnemers worden behandeld met aanbevolen standaardzorg
voor hun aandoeningen, waaronder ATTR CM, en ziekteontwikkeling en -progressie
zullen nauwlettend worden gevolgd en behandeld.
Rekening houdend met de maatregelen die zijn genomen om de risico's en lasten
voor deelnemers die aan deze studie deelnemen tot een minimum te beperken,
worden de potentiële risico's die in verband met NNC6019-0001 zijn
geïdentificeerd, gerechtvaardigd door de verwachte voordelen die kunnen worden
geboden aan deelnemers met ATTR CM.