Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie met één dosis ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van suvratoxumab bij mechanisch beademde volwassenen en adolescenten voor de preventie van nosocomiale pneumonie

Bacteriële longontsteking, met name een voorval optredend bij iemand die in het
ziekenhuis of op de intensive care (IC) is opgenomen, is een klinisch
significante en ernstige ziekte die aanzienlijk bijdraagt aan morbiditeit en
mortaliteit. Deze voorvallen vormen de op één na vaakst voorkomende nosocomiale
infectie en zijn de belangrijkste doodsoorzaak door nosocomiale infectie bij
ernstig zieke patiënten in Europa (Torres et al, 2017), in de Verenigde Staten
(VS; Spellberg and Talbot, 2010, Elliot et al, 2018) en wereldwijd (de Carvalho
Baptista et al, 2018). In de Europese Unie (EU) varieert de mortaliteit sterk
tussen Europese landen, met percentages tussen 1% en 48% (Peyrani et al, 2019).
Een primaire veroorzaker van nosocomiale longontsteking is Staphylococcus
aureus (S. aureus). Op zowel Europese als Amerikaanse IC-afdelingen ontdekten
onderzoekers dat 20% tot 22% van hun mechanisch beademde IC-patiënten
longontsteking ontwikkelden, veroorzaakt door S. aureus (Esperatti et al, 2010,
Hurley 2018).

Longontsteking door S. aureus bij mechanisch beademde IC-patiënten wordt in
verband gebracht met aanzienlijke zorggerelateerde kosten (Paling et al, 2017).
In een onderzoek uitgevoerd van 2002 tot 2006 werden de gemiddelde incrementele
kosten van longontsteking door S. aureus in vergelijking met een controlegroep
zonder longontsteking gerapporteerd als $101.660 (Restrepo et al, 2010). Evenzo
suggereert een analyse van particulier verzekerde patiënten opgenomen op een IC
tussen 2006 en 2012 dat longontsteking door S. aureus verband hield met een
gemiddelde overmatige of incrementele kostenpost van $100.000 vergeleken met de
geïntubeerde (controle) IC-patiënten (Kyaw et al, 2015).

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de incidentie en prevalentie van
longontsteking door S. aureus die optreedt in elke specifieke subgroep in de
patiëntenpopulatie (Gaensbauer 2017). Schattingen geven aan dat longontsteking
door S. aureus het vaakst voorkomt bij volwassenen (83,2 tot 84,3% van alle
gevallen in de jaren 2012, 2009, 2006), gevolgd door neonaten/zuigelingen
(geboorte tot 1 jaar) (11,2 tot 12,5% van de gemelde gevallen) en jongeren (12
jaar tot 17 jaar) (4,0 tot 4,3% van alle gevallen; HCUP 2017). Oudere
pediatrische patiënten (vooral jongeren) lopen risico op het ontwikkelen van
longontsteking door S. aureus en beademingsgeassocieerde longontsteking (VAP),
wat leidt tot hoofd-halstrauma, zoals traumatisch hersenletsel (Hamele et al,
2016).

Tijdens infectie geeft S. aureus een aantal toxinen af, en S. aureus alfatoxine
(AT) is een belangrijke virulentiefactor die leidt tot immuunontwijking,
weefselinvasie en necrose (Wilke en Bubeck Wardenburg, 2010, Wu et al, 2019).
De cruciale rol van AT in de pathogenese van S. aureus wordt ondersteund door
diermodellen (dermonecrose, longontsteking, sepsis, endocarditis en mastitis)
(Bramley et al, 1989; Bayer et al, 1997; Bubeck Wardenburg et al, 2008;
Kobayashi et al, 2011; Powers et al, 2012) en door observationele onderzoeken
bij mensen, waarbij de aanwezigheid van anti-AT-antilichamen tijdens ernstige
infecties in verband werd gebracht met een verbeterd resultaat (Adhikari et al,
2012; Jacobsson et al, 2010; Ruotsalainen et al, 2008; Wu et al, 2018). Van
AT-expressieniveau door kolonisatie van methicillinegevoelige S. aureus (MSSA)
is gemeld dat het een marker is voor progressie naar VAP, wat impliceert dat AT
een rol speelt bij VAP.

Antibiotica vormen de enige beschikbare interventie voor de behandeling van S.
aureus-ziekten. Ondanks de introductie van nieuwe antibiotica tegen S. aureus
vereist het optreden van resistentie nieuwe benaderingen voor het bestrijden
van S. aureus-ziekten. Hoewel preventie van door S. aureus veroorzaakte,
zorgverleningsgerelateerde infecties een belangrijk doel is voor de
volksgezondheid, zijn er geen vaccins of passieve immunisatietherapieën in de
handel verkrijgbaar (Argondizzo et al, 2021). Preventie richt zich momenteel op
infectiebeheersing en beperkt profylactisch gebruik van antibiotica (bijv.
voorafgaand aan operatie). Antimicrobiële profylaxe moet inderdaad worden
beperkt tot specifieke, goed geaccepteerde indicaties om hoge kosten,
toxiciteit en antimicrobiële resistentie te vermijden (Enzler et al, 2011). In
een recent onderzoek werd vastgesteld dat systemische antibiotica bij met S.
aureus gekoloniseerde patiënten niet effectief waren voor het verminderen van
de kolonisatielast en het voorkomen van S. aureus-VAP (Stulik et al. 2017). Er
zijn op basis van anekdotische gegevens topische dekolonisatieregimes
voorgesteld voor dragers van S. aureus, aangezien neusdragerschap een
risicofactor is voor ziekenhuisinfectie (Muñoz et al, 2008; Bode et al, 2010,
Hantisch et al, 2020). Dekolonisatie-inspanningen waren echter niet consistent
effectief en werden niet universeel geïmplementeerd (Kluytmans et al, 1996;
Perl et al, 2002; Kalmeijer et al, 2002, Kuraitis and Williams 2018).
Verschillende profylactische behandelingsopties met antibiotica blijken niet
effectief bij het voorkomen van S. aureus-VAP, waarmee de dringende behoefte
aan betere therapeutische alternatieven voor de preventie van longontsteking
door S. aureus wordt onderstreept (Burnham 2017; Stulik et al 2017).

Primair:
- Het beoordelen van het effect van suvratoxumab op het verminderen van de
incidentie van nosocomiale pneumonie door alle oorzaken .

Secundair:
- Het beoordelen van de veiligheid van een enkele IV-dosis suvratoxumab.
- Het beoordelen van het effect van suvratoxumab op het verminderen van de
incidentie van nosocomiale pneumonie door alle oorzaken of overlijden.
- Het beoordelen van het effect van suvratoxumab op het verminderen van de
incidentie van nosocomiale S. aureus pneumonie.
- Het beoordelen van het effect van suvratoxumab op het verminderen van de
incidentie van langdurige nosocomiale pneumonie veroorzaakt door S. aureus.
- Het meten van het effect van suvratoxumab op de omvang van het gebruik van
gezondheidszorg.
- Het beoordelen van de serum-PK van suvratoxumab.
- Het beoordelen van de serum ADA-responsen op suvratoxumab.

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie
ter beoordeling van de werkzaamheid van een enkele IV-dosis suvratoxumab (5000
mg) bij mechanisch beademde proefpersonen op de IZ die een hoog risico lopen op
infecties met S. aureus en die momenteel vrij zijn van actieve S.
aureus-gerelateerde ziekte maar die gekoloniseerd zijn met S. aureus in de
onderste luchtwegen. Er zullen ongeveer 564 proefpersonen worden ingeschreven
en gerandomiseerd in ongeveer 200 centra wereldwijd. Proefpersonen in deze
studie zijn volwassen (18 tot 65 jaar) en adolescente proefpersonen (12 tot <
18 jaar) op de IZ, die gedurende * 3 dagen mechanische beademing nodig hebben
en die gekoloniseerd zijn met S. aureus in de onderste luchtwegen, maar
momenteel vrij zijn van actieve S. aureus-gerelateerde ziekte. Proefpersonen
worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 (282:282) om een
enkelvoudige IV-dosis suvratoxumab (5000 mg) of placebo te ontvangen. De
randomisatie wordt gestratificeerd naar het al dan niet ontvangen van
systemische anti-S. aureus behandeling met systemische antibiotica en naar
geografische regio. Na toediening van het onderzoeksmiddel op dag 0 worden
proefpersonen gevolgd tot en met dag 90 (en voor een subgroep van ongeveer 100
proefpersonen voor PK en ADA tot en met dag 90 en gevolgd voor veiligheid tot
en met dag 180).

één enkele dosis van 5000 mg suvratoxumab of placebo toegediend via intraveneuze infusie op D0 van V2.

Mogelijke voordelen van deelname aan dit klinische onderzoek zijn:
- Suvratoxumab kan de ontwikkeling van longontsteking voorkomen, maar zeker is
dat niet.
- In dit onderzoek kan de studiedeelnemer ook een placebo krijgen. Indien de
studiedeelnemer placebo krijgt, wordt er geen preventieve behandeling gegeven
(deze preventie richt zicht op infectiebeheersing, echter zijn er geen
preventieve behandelingen die effectief blijken te zijn)
- Onderzoek zal artsen helpen om meer te weten te komen over suvratoxumab . Dit
kan in de toekomst ten goede komen van anderen met een vergelijkbaar
gezondheidsprobleem.

Nadelen van het onderzoek kunnen zijn:

- mogelijke bijwerkingen van suvratoxumab.
- mogeljke ongemakken van de metingen in het onderzoek.
- dat de studiedeelnemer extra tijd kwijt is.
- (extra) testen.
- dat de studiedeelnemer afspraken heeft waaraan hij/zij zich moet houden.


Conclusie:
Antibiotica vormen de enige beschikbare interventie voor de behandeling van S.
aureus-ziekten. Ondanks de introductie van nieuwe antibiotica tegen S. aureus
vereist het optreden van resistentie nieuwe benaderingen voor het bestrijden
van S. aureus-ziekten. Hoewel preventie van door S. aureus veroorzaakte,
zorgverleningsgerelateerde infecties een belangrijk doel is voor de
volksgezondheid, zijn er geen vaccins of passieve immunisatietherapieën in de
handel verkrijgbaar (Argondizzo et al, 2021). Preventie richt zich momenteel op
infectiebeheersing en beperkt profylactisch gebruik van antibiotica (bijv.
voorafgaand aan operatie). Antimicrobiële profylaxe moet inderdaad worden
beperkt tot specifieke, goed geaccepteerde indicaties om hoge kosten,
toxiciteit en antimicrobiële resistentie te vermijden (Enzler et al, 2011). In
een recent onderzoek werd vastgesteld dat systemische antibiotica bij met S.
aureus gekoloniseerde patiënten niet effectief waren voor het verminderen van
de kolonisatielast en het voorkomen van S. aureus-VAP (Stulik et al. 2017).