Studie ter evaluatie van de effecten van intraveneus toegediende LPS op het beenmerg immuuncel compartiment bij gezonde mannelijke vrijwilligers

Een toenemend aantal immuno-oncologische studies beoogt beenmergpuncties op te
nemen als (exploratief) eindpunt. Analyse van dit centrale compartiment in
vergelijking met perifere compartimenten (b.v. bloed, huid, liquor) levert
belangrijke immunologische en stamcelontwikkelingsinformatie op.
Beenmergpuncties worden routinematig uitgevoerd in hematologische klinieken en
kunnen ook worden uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers (HV). Bovendien kan het
effect van lipopolysaccharide (LPS) challenge op verschillende
immuuncelcompartimenten beter gekarakteriseerd worden met beenmerg (BM)
sampling.

LPS vertegenwoordigt het prototype van een TLR4 agonist, en als zodanig dient
het als een ideaal model voor het onderzoeken van lokale en systemische
anti-inflammatoire verbindingen. Bovendien zijn TLR4 agonisten ook een haalbaar
en momenteel onderzocht doelwit in immuno-oncologische studies. Het is bekend
dat TLR4 receptoren tot expressie komen op verschillende subtypes van
immuuncellen, en op tumorcellen. Bovendien zijn er steeds meer aanwijzingen dat
de activatie van TLR4 in de tumor micro-omgeving (TME) zowel de anti-tumor
immuniteit kan stimuleren als aanleiding kan geven tot immuunsuppressie en
tumorprogressie. Het is aangetoond dat de wisselwerking tussen immuunsysteem en
tumoren ook myeloïde-afgeleide suppressorcellen (MDSC) en beenmerg-afgeleide
dendritische cellen (BMDC) betrekt. Er wordt onderzoek verricht om deze van
beenmerg afgeleide cellen te gebruiken voor therapeutische doeleinden in de
immuno-oncologie.

Eerdere veranderingen in de beenmergnis (=beenmerg micro-omgeving) zijn
onderzocht in het muriene sepsis model (met LPS), maar waren meestal beperkt
tot de andere immuuncel populaties en niet tot beenmerg afgeleide precursors.
Er is een gebrek aan informatie over het effect van TLR4 agonisten op de
immuuncelpopulaties die de huidige oncologische doelwitten zijn. Daarom moeten
de effecten van de TLR agonisten op de beenmergnis (=beenmerg micro-omgeving)
verder gekarakteriseerd worden.
Beenmergsamples zijn eerder uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers in Nederland
en de effecten van in vivo systemische LPS challenge op neutrofiele cel subsets
en eosinopenie werden onderzocht. Tot op heden is er geen andere beenmerg
immuuncel fenotypering uitgevoerd met gebruikmaking van immuun challenge
modellen.

Daarom zal de studie strategisch dienen als proof-of-concept van het gebruik
van beenmergnis (=beenmerg micro-omgeving) voor toekomstige vroege fase proeven
met gezonde vrijwilligers en patiënten in de immuno-oncologie. Potentiële
toekomstige studies omvatten TLR agonisten en andere verbindingen.

- Het onderzoeken van de (vroege) effecten van i.v. LPS challenge model op het
beenmerg en de volbloed immuun compartimenten, door:
o Onderzoeken van de immuuncelsubtypes aanwezig binnen de myelo- en lymfopoiese
in de beenmergnis (=beenmerg micro-omgeving) voor en na LPS challenge

o Vergelijken van de tijdsafhankelijke veranderingen in immuuncelsubtypes die
in het beenmerg zijn waargenomen, met de veranderingen die in het perifere
bloed zijn waargenomen

o Onderzoeken van de upregulatie van ontstekingsactiveringsmarkers en
proliferatiemarkers binnen myeloïde en lymfoïde lijnen voor en na LPS challenge

o Vergelijken van de effecten van twee verschillende LPS-doses (1 ng/kg vs. 2
ng/kg)

- Onderzoeken van de haalbaarheid, veiligheid en verdraagbaarheid van
beenmergsamples bij gezonde vrijwilligers.

Dit is een open-label studie om de effecten van de meervoudige doses (1 ng/kg
en 2 ng/kg) van i.v. LPS challenge op het beenmergimmuuncompartiment te
evalueren

Specifieke post-procedurele risico's in verband met de beenmergafname procedure
zijn zeldzaam en omvatten overmatig bloeden, infectie en langdurig ongemak op
de beenmergpunctieplaats. Symptomen zoals pijn, vermoeidheid, reactie op de
punctieplaats, misselijkheid, voorbijgaande lage bloeddruk, verstijving van het
heupgewricht, moeilijkheden bij het lopen kunnen worden verwacht. Proefpersonen
zullen onder toezicht in de klinische onderzoeksafdeling blijven tot ten minste
6 uur na de procedure of totdat de symptomen zijn verdwenen, indien nodig.
Proefpersonen in deel B zullen tot 24 uur na toediening van LPS onder toezicht
in de klinische onderzoeksafdeling blijven. Verder zullen proefpersonen met een
klinisch significante voorgeschiedenis van trauma met waarschijnlijke schade
aan de milt of een operatie aan de milt, of een voorgeschiedenis van
heupfractuur of een operatie in het bekkengebied worden uitgesloten, evenals
proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige bloedingen (hemorrhagic
diathesis). Beenmergafname zal altijd worden uitgevoerd door geschoolde artsen
die aantoonbare ervaring hebben met het afnemen van beenmerg.

Bovendien zijn de risico's in verband met de intraveneuze LPS challenge onder
meer de on-target farmacologische en bijwerkingen die resulteren in een milde
systemische ontstekingsreactie, die griepachtige symptomen kan veroorzaken (bv.
koude rillingen, hoofdpijn, gevoeligheid voor licht, misselijkheid, myalgie en
gewrichtspijn), verhoging van de kerntemperatuur en verhoging van de polsslag,
met verlaging van de gemiddelde arteriële druk. De meeste symptomen zijn
dosisgerelateerd en zullen naar verwachting binnen 12 uur verdwijnen, hoewel
hoofdpijn en misselijkheid nog enkele dagen aan kunnen houden. Proefpersonen
zullen tot 24 uur of tot het verdwijnen van mogelijke symptomen in de klinische
onderzoeksafdeling worden gecontroleerd. Als risicobeperking zullen deelnemers
met eerdere deelname aan een systemische (i.v./geïnhaleerde) LPS challenge
trial binnen een jaar, of met koortsachtige ziekte in de voorgaande 30 dagen,
worden uitgesloten. Vitale functies en klinische tekenen van ontsteking zullen
zorgvuldig worden gemonitord.