Aromatisch-L-aminozuurdecarboxylaseactiviteit, tyrosinedecarboxylaseactiviteit en darmmicrobioom bij patiënten met gevorderde ziekte van Parkinson

Veel mensen met de ziekte van Parkinson (PD), in ons centrum geschat op 20%,
ontwikkelen een progressieve resistentie tegen levodopa, de belangrijkste
medicamenteuze behandeling van PD. Deze personen verliezen geleidelijk hun
reactie op levodopa en ontwikkelen een aberrante respons met vertraagd effect
en onvoorspelbare fluctuaties. Recent zijn twee enzymatische mechanismen
ontdekt die hiervoor (gedeeltelijk) verantwoordelijk zouden kunnen zijn:
1) afbraak van levodopa door bacterieel tyrosinedecarboxylase (TDC), een enzym
dat normaliter tyrosine in voeding decarboxyleert maar dat ook levodopa kan
decarboxyleren. In vergelijking met gezonde personen worden bij PD-patiënten
dikwijls veranderingen gevonden in de samenstelling van hun darmmicrobioom,
waaronder een toename in Akkermansia, Lactobacillus en Bifidobacterium en een
afname in Prevotella. Hiervan is Lactobacillus brevis TDC-producerend.
Daarnaast kan een opstapeling van bacterieel TDC in de dunne darm optreden in
de context van small-intestinal bacterial overgrowth (SIBO), waarvoor
PD-patiënten een verhoogd risico hebben. Het optreden van SIBO is beschreven
bij 46% van de PD-patiënten. Bacterieel TDC heeft de potentie om levodopa
prematuur te metaboliseren, waarmee de biologische beschikbaarheid en het
effect van levodopa ingeperkt worden.
2) paradoxale inductie van de activiteit van het enzym
aromatisch-L-aminozuurdecarboxylase (AADC) bij chronische gebruikers van de
combinatie van levodopa met een perifere decarboxylaseremmer (PDI). AADC zet
normaliter levodopa om in dopamine, dat niet in staat is om de
bloed-hersenbarrière te passeren. Daarom wordt, in een therapeutische setting,
levodopa gecombineerd met een PDI, die AADC perifeer remt. Dit leidt tot een
grote toename van de biologische beschikbaarheid van levodopa in de hersenen.
Onderzoek heeft evenwel uitgewezen dat chronisch gebruik van levodopa/PDI kan
leiden tot een paradoxale inductie van AADC-activiteit, waardoor er premature
afbraak van levodopa plaatsvindt en de biologische beschikbaarheid en het
effect beperkt worden.
Wetenschappelijke onderzoeken die een mogelijke relatie onderzoeken tussen
enerzijds TDC- en AADC-activiteit, en anderzijds klinische kenmerken van
PD-patiënten, waren tot nu toe klein en/of onderzochten een beperkt aantal
variabelen. In een separaat onderzoek gebruiken we het grote (n=520) cohort van
de Parkinson Op Maat (POM) studie om dit verband te onderzoeken. Het POM-cohort
bestaat evenwel geheel uit personen bij wie de diagnose PD relatief recent is
(tot 5 jaar voor inclusie). Levodoparesistentie doet zich waarschijnlijk vaker
voor in een later ziektestadium. Daarom is een onderzoekspopulatie nodig met
verder gevorderde PD.
Zoals hierboven uitgelegd is inmiddels goed beschreven dat mensen met PD een
andere samenstelling van het darmmicrobioom hebben dan gezonde individuen.
Sterker nog, een veranderd darmmicrobioom is wellicht een vereiste voor het
ontwikkelen van PD. Recentelijk werden bovendien aanwijzingen gevonden dat er
binnen PD-patiënten verschillen zijn in microbioomsamenstelling tussen
patiënten met en zonder motore complicaties. Dit houdt wellicht verband met
bacteriële TDC-productie. Sociaal-economische status lijkt een mogelijke
risicofactor te zijn voor een veranderd darmmicrobioom. Gezien het bovenstaande
zou dit het risico kunnen beïnvloeden op het ontwikkelen van PD en/of het
risico van het ontwikkelen van motore complicaties van PD. Data en
biomaterialen uit dit cross-sectionele onderzoek kunnen gebruikt worden om de
relatie verder te onderzoeken tussen darmmicrobioom enerzijds, en
TDC-activiteit, motore complicaties en sociaal-economische status anderzijds.

Primair doel: bepalen van de prevalentie van verhoogde TDC-activiteit in feces
en verhoogde AADC-activiteit in serum bij patiënten met gevorderde PD.
Secundaire doelen:
- Correleren van TDC- en AADC-activiteit aan klinische parameters
- Correleren van de mate van aanwezigheid van TDC-producerende bacteriën bij
patiënten met gevorderde PD aan TDC-activiteit
- Correleren van de mate van aanwezigheid van TDC-producerende bacteriën bij
patiënten met gevorderde PD aan verminderde levodoparespons / motore
complicaties;
- Correleren van de mate van aanwezigheid van TDC-producerende bacteriën bij
patiënten met gevorderde PD aan sociaal-economische status, en daarmee het
correleren van sociaal-economische status aan responsfluctuaties.

Cross-sectioneel, observationeel met invasieve metingen.

Hoewel in een afzonderlijke studie AADC- en TDC-activiteit, en hun klinische
correlaten, zullen worden geanalyseerd in reeds aanwezige data en
biomaterialen, zijn deze afkomstig van patiënten met een recente PD-diagnose.
Er zijn aanwijzingen dat verhoogde enzymactiviteit, en aanverwante
levodoparesistentie, vooral optreden bij patiënten met verder gevorderde PD.
Een nieuw onderzoek is derhalve noodzakelijk om dit te onderzoeken, teneinde
een betere externe validiteit te bereiken voor de PD-populatie als geheel. De
risico*s die met dit onderzoek geassocieerd zijn, worden als verwaarloosbaar
laag ingeschat (zoals een minimaal risico op complicaties van venapunctie). Er
zijn geen specifieke baten voor de onderzoeksdeelnemers. Mogelijke onbedoelde
voordelen kunnen zijn: OFF/ON-scoring kan deelnemers meer inzicht geven in het
effect dat levodopa op hun symptomen heeft, en het resultaat van hun
enzymmetingen (als zij hier de uitslagen van wensen te ontvangen) kan hen
inzicht geven in een reden voor hun respons op levodopa (of het uitblijven
daarvan). Voor externe deelnemers bij wie er onzekerheid is over de juistheid
van hun diagnose geldt daarnaast dat zij meer diagnostische zekerheid kunnen
krijgen door het screeningsbezoek.