Injectie van 99mTc-nanocolloid en ICG om de poortwachter klieren te identificeren, verwijderen en kwalificeren in vroeg-stadium longkanker

In Nederland krijgen jaarlijks ongeveer 14.000 patiënten de diagnose
longkanker. 85% van deze tumoren zijn niet-kleincellige longkanker (NSCLC), die
kan worden ingedeeld in stadia Ia tot IVb. De 5-jaarsoverleving bij NSCLC
varieert van >77% bij ziekte in stadium IA tot <10% bij ziekte in stadium IV.
Ongeveer 20% van de longkankerpatiënten in Nederland wordt in een vroeg stadium
gediagnosticeerd en deze tumoren worden behandeld met een curatieve opzet door
middel van een operatie of radiotherapie. Als locoregionale lymfeklieren zijn
betrokken, wordt een additionele behandeling overwogen, waardoor nauwkeurige
stadiëring van locoregionale lymfeklieren een cruciale stap is in de curatie in
deze vroege stadia van NSCLC. Op dit moment is het recidiefpercentage na 2 jaar
na de beoogde curatieve behandeling 15-22%. Terugkerende longkanker na een
operatie is meestal het gevolg van resterende ziekte in de lymfeklieren, wat
erop wijst dat, ondanks het volgen van de richtlijnen, de huidige methoden er
niet in slagen om locoregionale lymfeklieren nauwkeurig te stadiëren en dat
patiënten waarschijnlijk onderbehandeld worden.
Een techniek die de afgelopen decennia is onderzocht voor tumoren van
verschillende oorsprong, is een schildwachtklier (SLN) procedure. Tijdens een
dergelijke procedure wordt een intra- en/of peritumorale injectie van
radioactieve, fluorescerende of paramagnetische deeltjes toegediend die
vervolgens via het lymfesysteem naar deze lymfeklieren afvloeien en op
beeldvorming vóór of tijdens de operatie kunnen worden gevisualiseerd om ze te
identificeren en weg te halen. Indocianine Groen (ICG) en/of 99mTc-nanocolloïd
worden vaak gebruikt om een SLN-procedure uit te voeren. Literatuur over deze
procedure bij longkanker suggereert dat identificatiepercentages van SLN rond
de 90% liggen.
Voor de endobronchiale diagnose van kleine perifere longlaesies heeft het
Radboudumc het navigatiebronchoscopieprogramma ontwikkeld. Dit programma biedt
de mogelijkheid om direct na diagnose op minimaal invasieve wijze een tracer in
of rond het tumorweefsel te injecteren, waardoor we het afvloeistelsel en de
SLN kunnen identificeren op SPECT/CT-beeldvorming. Bovendien zal injectie van
ICG tijdens de daaropvolgende operatie ons helpen de SLN op een fluorescerende
camera te identificeren en waardoor we deze lymfeklieren uitgebreider kunnen
beoordelen op gemetastaseerde ziekte.
Daarom zullen we tijdens deze studie de haalbaarheid onderzoeken van een
schildwachtklierprocedure met behulp van een radioactieve tracer
(99mTc-nanocolloïd) en fluorescente tracer (ICG) om de stadiëring van
longkanker te verbeteren. Bovendien hopen we met het ontwikkelen van deze
nieuwe tools bij te dragen aan een betere selectie voor minder invasieve
behandelingen bij toekomstige patiënten.

Het primaire doel is om de haalbaarheid te bepalen van het identificeren van de
SLN bij patiënten met NSCLC (stadium cT1 tot cT2b) op SPECT/CT-beeldvorming en
tijdens chirurgische resectie met behulp van respectievelijk een radioactieve
(99mTc-nanocolloid) en fluorescerende tracer (ICG).
De secundaire doelstelling is het evalueren, vergelijken en relateren van de
pathologie en immunologie van de SLN en de tumor.

Een prospectieve, monocenter, interventiestudie. De haalbaarheid van een
SLN-procedure door intra- en/of peritumorale toediening van een radiotracer
tijdens een navigatiebronchoscopieprocedure en toediening van een fluorescente
tracer tijdens de operatie zal worden beoordeeld.

Wanneer maligniteit wordt gevonden bij snelle on-site evaluatie (ROSE) tijdens de navigatiebronchoscopie, zullen studiedeelnemers ongeveer 4 intra- en/of peritumorale injecties (afhankelijk van tumorkenmerken) van een radioactieve tracer (99mTc-nanocolloïd) ontvangen. Daarna worden maximaal 2 SPECT/CT-scans (op twee tijdstippen) gemaakt om de drainage van de geïnjecteerde tracer naar de lymfeklieren te beoordelen. Als patiënten vervolgens een resectie ter behandeling van de longkanker ondergaan, zal een fluorescente tracer (ICG) ofwel endobronchiaal ofwel transthoracaal worden geïnjecteerd tijdens de procedure en zal het betrokken longweefsel worden verwijderd, gevolgd door een volledige lymfeklierdissectie zoals gebruikelijk. De fluorescerende lymfeklieren zullen uitgebreider beoordeeld worden door de patholoog.

Belasting en risico's
1. Injectie van 99mTc-nanocolloïd
De injectie van een radioactieve tracer wordt uitgevoerd tijdens een
routine-interventie. De anesthesie wordt met ongeveer 15 minuten verlengd om de
injecties uit te voeren. Door de extra anesthesiologietijd worden weinig tot
geen extra lasten voor de patiënt verwacht (routineproceduretijd is 120
minuten). De injecties zullen worden uitgevoerd met de Pioneer Plus katheter,
die een CE-markering heeft voor intraveneus gebruik en door ons als
endobronchiale katheter in een ex-vivo setting is gebruikt. Risico's verbonden
aan deze extra injecties zijn bloedingen en een pneumothorax. Er wordt niet
verwacht dat de onderzoeksprocedure een risico vormt voor de conventionele
klinische zorg of dat het een negatieve invloed zal hebben op de behandeling
van de patiënt.
Tijdens de procedure kunnen aanvullende fluoroscopie en CT-scans worden gemaakt
om de locatie van de naald te bevestigen en zo de injectie veilig te geleiden.
De stralingscomponent van de extra fluoroscopie voegt maximaal 6.16 mSv toe aan
de procedure, waarbij al een gemiddelde van 5,80 mSv wordt gebruikt.
De geïnjecteerde radioactieve tracer is 99mTc-nanocolloïde, die een goed
gedocumenteerd veiligheidsprofiel heeft (zie SmPC van 99mTc-nanocolloïde).
Overgevoeligheidsreacties worden gemeld, maar zeer schaars. De tracer
gerelateerde stralingsdosis bedraagt ongeveer 100 MBq, wat overeenkomt met een
totale effectieve dosis van 0.5 mSv. Deze radioactieve dosis wordt door het
weefsel opgenomen.

2. SPECT/CT-scan
De verwachte belasting is een extra stralingsdosis en de patiënt moet tijdens
zijn ziekenhuisopname maximaal twee keer naar de SPECT/CT-scanner worden
vervoerd voor een scan van ongeveer 20 minuten. De stralingsbelasting van de
SPECT/CT-scan is 3.3 mSv per scan. Het verblijf in het ziekenhuis wordt door de
scans niet verlengd, aangezien patiënten diezelfde middag nog worden ontslagen.

3. Injectie van ICG tijdens operatie:
Wanneer een fluorescerende tracer wordt geïnjecteerd, gebeurt dit onder
CBCT-begeleiding, wat de procedure maximaal 45 minuten zal verlengen en naar
verwachting maximaal 6.16 mSv kan toevoegen.
Indocyanine groen (ICG) heeft een goed gedocumenteerd veiligheidsprofiel (zie
SmPC van ICG). Gemelde bijwerkingen na intraveneuze injectie zijn
misselijkheid, een anafylactische reactie of anafylactoïde en zijn zeer
zeldzaam.

Het is mogelijk dat kwaadaardige of atypische cellen die tijdens de procedure
worden gezien, niet worden gevonden op histologische biopsies die na de
procedure door de patholoog worden bekeken; een vals-positieve
maligniteitsuitslag. Patiënten worden dan wel steeds onderworpen aan de
radioactieve tracer-injectie en SPECT/CT-scans, terwijl ze geen baat hebben bij
een uitgebreidere lymfeklierevaluatie na de operatie. Deze gevallen worden
echter zeer zelden gezien.

Potentiële voordelen
Deelnemers aan het onderzoek die een operatie ondergaan om hun longkanker te
verwijderen, krijgen een injectie met ICG die naar de lymfeklieren wordt
afgevoerd. Fluorescerende lymfeklieren worden apart verzameld en uitgebreider
beoordeeld door de patholoog. Als in deze lymfeklieren (micro-)metastasen
aanwezig zijn, is de kans groter dat deze worden gevonden en is postoperatieve
stadiëring mogelijk nauwkeuriger. Met deze uitzaaiingen wordt rekening gehouden
bij het opstellen van een vervolgplan inclusief eventuele aanvullende therapie.