T-cel gemedieerde plaque inflammatie en atherosclerose bij stadium III melanoom patiënten die (neo-) adjuvant worden behandeld met immune checkpoint inhibitors: een vergelijkend prospectief cohort onderzoek.

In het afgelopen decennium hebben immuuncheckpointremmers (ICI's) een revolutie
teweeggebracht in de behandeling van kanker, omdat ze tot zeer hoge
responspercentages hebben geleid bij veel soorten kanker - met name longkanker
en melanoom - en ze de prognose van kankerpatiënten aanzienlijk hebben
verbeterd. Hierdoor wordt deze therapie steeds vaker in de kliniek aangeboden
en momenteel is therapie met ICIs in meer dan 40% van alle nieuwe maligniteiten
geïndiceerd. ICI's zijn zeer efefctief gebleken in het bestrijden van een
verscheidenheid aan maligniteiten, maar hun cardiovasculaire toxiciteit is een
opkomend probleem. In recente studies is aangetoond dat T-cel gemedieerde
progressie van atherosclerose een belangrijke langetermijncomplicatie van
ICI's kan zijn. De incidentie van atherosclerotische cardiovasculaire
bijwerkingen in de huidige praktijk is momenteel onbekend, aangezien ICIs pas
recentelijk in gebruik zijn genomen als therapie. Echter komt deze
cardiotoxiteit als gevolg van behandeilng met ICI in steesd meer onderzoeken
naar voren. Uit deze onderzoeken blijft ook dat therapie met statines de
toename van atherosclerotische progressie vermindert..

De manier waarop ICI's atherosclerose bij kankerpatiënten beïnvloeden, is
momenteel nog relatief onbekend. In studies die zjin uitgevoerd bij
hyperlipidemische muizen, induceerde kortdurende behandeling met ICI het
hyperinflamamtoire atherosclerotische plaque-fenotype, waardoor progressie van
atherosclerotische laesies naar klinisch ongunstige instabiele plaques werd
bevorderd. Hoewel er beperkt onderzoek is gedaan naar vasculaire inflammatie na
ICI-therapie, hebben verschillende onderzoeken een verband gevonden tussen de
opname van F-FDG als maat voor inflammatie en cardiovasculaire events.

De bovengenoemde verbetering van de lange-termijn prognose als gevolg van
ICI-therapie bij patiënten met gevorderde maligniteiten - in combinatie en een
enorme toename aan maligniteiten die geschikt blijken voor behandeling met ICI
therapie, leidt hierdoor tot de vorming van een substantiële populatie met hoog
risico voor atherosclerotische cardiovasculaire events. Daarom is er een
onvervulde klinische behoefte om de effecten van ICI's op atherosclerose en de
daaropvolgende atherosclerotische cardiovasculaire events prospectief te
beoordelen.

Het onderzoeken van de effecten van ICI's (anti-CTLA4, anti-PD1 en de
combinatie anti-CTLA4/PD1) op vasculaire inflammatie (PET-CT) bij stadium III
melanoom patiënten. De hypothese luidt dat de toename van vaatontsteking groter
zal zijn in de blootstellingsgroep dan in de controlegroep.

Dit pilot onderzoek- een prospectief gematcht single-center cohortonderzoek - 
zal zowel patiënten met stadium III melanoom, die gepland staan om behandeld te 
worden met (neo-)adjuvante ICI-therapie includeren, evenals een controlegroep 
van patiënten met stadium I/II-melanoom die niet niet met ICI therapie 
behandeld worden includeren. Patiënten met melanoom stadium III worden geworven 
vanuit de afdeling medische oncologie van het LUMC en patiënten met melanoom 
stadium I/II worden geworven vanuit de afdeling dermatologie van het LUMC. 

Patiënten met melanoom stadium III die volgens de planning (neo-)adjuvant 
ICI-therapie zullen krijgen (blootstellingsgroep) zullen een CCTA-scan 
ondergaan naast de routinematig uitgevoerde PET-CT-scans. Deze scans zullen 
plaatsvinden bij baseline en na 18 maanden follow-up. De controlegroep bestaat 
uit patiënten met melanoom stadium I/II die geen ICI-therapie krijgen. De 
controlegroep zal PET-CT-scans ondergaan bij baseline en na 18 maanden 
follow-up. De totale duur van het onderzoek zal 3 jaar zijn.

Exclusie criteria zijn: geen informed consent kunnen geven, een ernstige 
psychiatrische stoornis, voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten, 
contra-indicatie voor PET-CT of (in de blootstellingsgroep) CCTA-scan, gebruik 
van cholesterolverlagende middelen (exposure groep), gebruik van systemisch 
prenisolon >10 mg/dag en/of een equivalente dosis van een ander systemisch 
corticosteroid, ongecontroleerde diabetes.

De uitkomst van deze studie zal indirect toekomstig voordeel opleveren voor de
behandeling van melanoompatiënten met ICI's, aangezien we kennis zullen opdoen
over het proces van (de progressie van) atherosclerose bij patiënten die met
ICI's worden behandeld, wat mogelijk zal bijdragen aan toekomstige
preventiestrategieën. De bloedmonsters die zullen worden afgenomen gedurende de
studieperidoe zijn nodig om cardiovasculaire biomarkers te beoordelen, echter
kan dit voor patiënten een kleine belasting zijn. Door het ondergaan van een
CCTA scan worden patiënten blootgesteld aan straling, maar dit betreft een zeer
minimale hoeveelheid straling (1.3 mSv). Bovendien verwachten we geen ernstige
nadelige resultaten met betrekking tot deze interventies. De resultaten van
deze studie zullen inzicht verschaffen in vasculaire ontsteking bij
melanoompatiënten die worden behandeld met ICI's en zullen een raamwerk bieden
voor de identificatie van nieuwe therapieën van nieuwe therapeutische
strategieën om de cardiovasculaire toxiciteit van ICI's te beperken, zonder hun
anti-tumor werkzaamheid in gevaar te brengen. Naarmate de behandeling van
kanker met ICI's verbetert, zal in de toekomst waarschijnlijk de
overlevingskans toenemen. Voor die patiënten is het belangrijk om de nadelige
effecten van ICI-behandeling op ontstekingen te kennen, om progressieve
atherosclerotische ziekte of zelfs hartgerelateerde dood te voorkomen. De
PET-CT-scans stellen de controlegroep bloot aan additieve straling. Deze scans
en hun uitkomsten zijn echter ook zeer relevant voor deze controlegroep,
aangezien de verwachting is dat in de nabije toekomst behandeling met
ICI-therapie beschikbaar komt voor melanoomstadium IIB en IIC.