DIRECT-2: Kortdurend vastendieet programma om chemotherapie effectiviteit te verbeteren bij hormoon receptor positieve, HER2 negatieve borstkanker

Preklinisch onderzoek laat zien dat kortdurend vasten tumor-dragende muizen
beschermt tegen de bijwerkingen van chemotherapie, terwijl het de
therapeutische werking van chemotherapie verbetert en infiltratie van door
chemotherapie geïnduceerde effectieve CD8+T-cellen stimuleert. Een kortdurend
vasten-nabootsend dieet, ook wel * Fasting mimicking diet* (FMD) leidde bij
muizenonderzoek tot grote effectiviteitstoename van de kankerbehandeling
vergelijkbaar met kortdurend vasten. Wat betreft mensgebonden onderzoek, heeft
de door ons gepubliceerde fase-2 DIRECT-1 studie laten zien dat patiënten met
HER2-negatieve borstkanker behandeld met neoadjuvante chemotherapie en FMD een
betere radiologische respons en pathologische respons (90-100% versus <90%
tumor cel reductie) lieten zien vergeleken met patiënten die alleen met
chemotherapie waren behandeld. Daarom is het doel om het effect van FMD
gedurende neoadjuvant chemotherapie te valideren in een fase 3 studie. De
hypothese is stellen wij dat FMD tijdens neoadjuvante chemotherapie voor
patiënten met hormoonreceptor positieve en HER2-negatieve borstkanker
pathologische respons, kwaliteit van leven inclusief cognitie verbeterd,
mogelijk door verbeterde lokale antitumor immuniteit.

Het verbeteren van de pathologische respons (volgens Miller en Payne)
Het verbeteren van kwaliteit van leven en cognitie
Het effect van FMD op lokale antitumor immuniteit onderzoeken

De DIRECT-2 studie zal een gerandomiseerde multicenter, open label, fase 3
studie zijn, gecoördineerd door de Nederlandse Borstkanker Onderzoeksgroep
(BOOG) voor patiënten met hormoonreceptor positieve en HER2-negatieve
borstkanker die in aanmerking komen voor neoadjuvante chemotherapie, bestaande
uit tweewekelijkse dose dense adriamycine-cyclofosfamide (ddAC) voor 4 cycli,
gevolgd door 12 keer wekelijks paclitaxel. Deelnemers worden gerandomiseerd om
5x 4-wekelijks 3 dagen vóór en op de dag van ddAC chemotherapie en de
daaropvolgende wekelijkse paclitaxel. De histopathologische respons zal worden
beoordeeld op het operatie preparaat. Daarnaast zal een extra biopsie
plaatsvinden na 4ddAC cycli, om het mechanisme van de FMD te bestuderen op
tumor (immuun)cellen. Respons evaluatie zal plaatsvinden middels MRI na 4 cycli
ddAC en aan het einde van de chemotherapie. Tevens zal de kwaliteit van leven
vragenlijst worden afgenomen bij de start van studiedeelname, 1-2 weken na de
laatste ddAC, 2-3 weken na het einde van de chemotherapie en 6 maanden na de
operatie. De cognitie worden gemeten bij de start van studiedeelname, 2-3 weken
na het einde van de chemotherapie en 6 maanden na de operatie.

Kortdurend vasten-nabootsend dieet (FMD) geproduceerd door L-Nutra van 4 dagen, laagcalorisch, laageiwit, vegetarisch dieet 3 dagen voor en de dag van chemotherapie toediening. Het dieet wordt elke 4 weken gevolgd en dus in totaal 5 keer (2x tijdens ddAC, 3x tijdens Paclitaxel) tijdens de neoadjuvante chemoterapy. De controlegroep volgt geen specifiek dieet.

Deelnemende patiënten moeten bereid zijn om het 4 dagen FMD dieet te volgen
elke 4 weken tijdens de chemotherapie (5x in totaal) en extra bloed laten
afnemen tijdens routine bloedonderzoek. Een relatief risico voor participerende
patiënten met het oog op het vastendieet (FMD) zijn milde klachten zoals:
hongergevoel, hoofdpijn, misselijkheid, vermoeidheid. Na 4 ddAC cycli wordt een
extra tumor biopsie verricht. De online vragenlijsten voor het meten van
kwaliteit van leven vormen extra belasting, evenals de online cognitie test
batterij. De ervaring met een nog veel uitgebreidere test batterij voor
cognitie heeft in verscheidene patiënten populaties uitgewezen dat een
dergelijke procedure haalbaar is. Het neuropsychologische onderzoek voor
cognitie(online test batterij) vormt geen risico voor patiënten, ook al kost
het ongeveer 50 minuten.