Deel A (SAD):Primair: Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van enkelvoudige orale doses PRAX-628. Secundair: evalueren van de farmacokinetiek (PK) van enkelvoudige orale doses PRAX-628. Deel B (MAD):Primair: Beoordelen van de veiligheid…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Convulsies (incl. subtypes)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Deel A (SAD):
- Incidentie en ernst van bijwerkingen (AE's)
- Veranderingen in metingen van vitale functies
- Veranderingen in klinische laboratoriumresultaten
- Veranderingen in elektrocardiogram (ECG)-parameters
Deel B (MAD):
- Incidentie en ernst van AE's
- Veranderingen in metingen van vitale functies
- Veranderingen in klinische laboratoriumresultaten
- Veranderingen in ECG-parameters
- Incidentie van Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) gemeten
suïcidale ideatie of gedrag.
Deel C (Voedingseffect):
- Incidentie en ernst van AEs
- Veranderingen in metingen van vitale functies
- Veranderingen in klinische laboratoriumresultaten
- Veranderingen in ECG-parameters
Secundaire uitkomstmaten
Deel A (SAD):
- Plasmaconcentraties van PRAX-628
- Maximaal waargenomen concentratie (Cmax)
- Tijd tot maximaal waargenomen concentratie (tmax)
- Gebied onder de concentratie-tijdcurve van tijd nul tot oneindig (AUCinf)
- Gebied onder de concentratietijdcurve van tijdstip nul tot de laatst meetbare
concentratie (AUClast)
- Schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd (t*)
- Klaring (CL/F)
- Verdelingsvolume (Vd/F)
- Dosis genormaliseerde Cmax
- Voor de dosis genormaliseerde AUCinf
Deel B (MAD):
- Plasmaconcentraties van PRAX-628
- Cmax
- tmax
- AUClast
- AUCtau
- t*
- Accumulatieratio gebaseerd op AUC (Rac(AUC))
- Accumulatieratio gebaseerd op Cmax (Rac(Cmax))
Deel C (Voedingseffect):
- Plasmaconcentraties van PRAX-628
- Cmax
- tmax
- AUCinf
- AUClast
- AUC0-120
- CL/F
- Vz/F
- t*
- %AUCex
Achtergrond van het onderzoek
Er is een aanzienlijke behoefte aan beter verdragen NaV-blokkers voor patiënten
met focale epilepsie. PRAX-628 heeft het potentieel om een veilige en
effectieve behandeling te zijn voor patiënten met deze aandoening en heeft
werkzaamheid aangetoond in knaagdiermodellen van epilepsie. De momenteel
beschikbare standaard NaV-blokkers voor de behandeling van epilepsie worden
beperkt door een lage therapeutische index en een vereiste om te titreren tot
een werkzame concentratie en tegelijkertijd de verdraagbaarheid te beheersen.
Belangrijke klassegerelateerde bijwerkingen zijn gerelateerd aan het CZS,
waaronder ataxie, slaperigheid en duizeligheid, die mogelijk te wijten zijn aan
de excessieve en langdurige remming van de piek INa, waardoor de bestaande
NaV-blokkers niet in staat zijn de hyperexciteerbaarheid selectief te
verminderen en tegelijkertijd de normale hersenfunctie te sparen.
Uit preklinische gegevens blijkt dat PRAX-628 zich op verschillende manieren
onderscheidt van goedgekeurde NaV-blokkers, wat leidt tot een verhoogde
preklinische beschermingsindex (bereik tussen blootstellingen die effectief
zijn in het maximale elektroshock-assay [MES] aanvalsmodel en blootstellingen
die spontane beweging verminderen in het spontane locomotorische
activiteitsmodel [sLMA]). Deze verhoogde beschermingsindex kan een grotere
klinische verdraagbaarheid van PRAX-628 voorspellen. Kenmerken van PRAX-628 die
deze verhoogde beschermingsindex kunnen ondersteunen, zijn een toename van de
potentie voor persistent en piek INa, snelle INa-remkinetiek, toename van
activiteitsafhankelijke remming van piek INa, en verhoogde selectiviteit tegen
niet-NaV-gemedieerde activiteit.
PRAX-628 heeft evaluatie in 4-weekse Good Laboratory Practice (GLP)
toxicologische studies bij 2 diersoorten, rat en hond, afgerond. Dosisniveaus
voor deze eerste studie bij mensen (FIH) zijn bepaald op basis van gegevens uit
niet-klinische veiligheids- en toxicologische studies, werkzaamheid in een
epilepsiemuismodel en de menselijke equivalente dosis (HED) van het niveau
zonder waargenomen nadelige effecten (NOAEL) in de meest gevoelige soort, de
rat. Op basis van de voorspelde menselijke PK-blootstellingen en de latentie
van uitbreidingsaanvallen in het MES-muismodel van gegeneraliseerde aanvallen,
werd voorspeld dat een enkele dosis van 4,6 mg PRAX-628 zou leiden tot
blootstellingen die resulteren in een minimaal verwacht biologisch effectniveau
(MABEL) (maximale waargenomen concentratie [Cmax] < MES EC50 van de muis). Op
basis van een persoon van 60 kg bedraagt de HED van het NOAEL bij ratten (dosis
van 5 mg/kg/dag), met inachtneming van een 10-voudige veiligheidsmarge, 4,8 mg.
Ook wordt op basis van de voorspelde menselijke PK-blootstelling voorspeld dat
een dosis van 6,6 mg een AUC van 300 ng/mL oplevert, 1/50e van de
NOAEL-blootstelling bij ratten. Gezien de convergentie van de aanbevolen
startdosis op basis van deze 3 methoden, werd een startdosis van 5 mg gekozen,
die naar verwachting een veiligheidsmarge oplevert die groter is dan het
20-voudige van de blootstelling (gebaseerd op vrije Cmax) bij de NOAEL in zowel
de rat als de hond. Meer informatie is beschikbaar in de onderzoekersbrochure.
Doel van het onderzoek
Deel A (SAD):
Primair: Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van enkelvoudige
orale doses PRAX-628.
Secundair: evalueren van de farmacokinetiek (PK) van enkelvoudige orale doses
PRAX-628.
Deel B (MAD):
Primair: Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van 10-daagse
herhaalde orale doses PRAX-628.
Secundair: evalueren van de PK van 10-daagse herhaalde orale doses PRAX-628
Deel C (voedingseffect)
Primair: Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van orale doses
PRAX-628 in gevoede en nuchtere toestand.
Secundair: evalueren van het effect van voedsel op de PK van PRAX-628.
Onderzoeksopzet
Dit is een studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PD van PRAX-628 te
beoordelen bij gezonde deelnemers van 18 tot en met 55 jaar. De studie bestaat
aanvankelijk uit 3 delen, als volgt:
Deel A is gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd. Deel A is
ontworpen om de veiligheid, PK en PD van enkelvoudige oplopende doses PRAX-628
te onderzoeken.
Deel B is gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd. Deel B is
bedoeld om de veiligheid, PK en PD van meerdere oplopende doses (geselecteerd
op basis van de resultaten van deel A) van PRAX-628 te onderzoeken.
Deel C is een gerandomiseerde, open-label, cross-over evaluatie van het
voedingseffect om de PK van een enkele dosis van 30 mg van PRAX-628 in nuchtere
en gevoede toestand te onderzoeken.
De delen A en B zijn dubbelblind. De delen A, B en C bestaan uit 3 periodes:
Screening/basislijn, interventie en veiligheidsfollow-up.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deel A (Single Ascending Dose) actief PRAX-628 of placebo: A1: 5 mg, oraal, nuchter A2:Tot 15 mg, oraal, nuchter A3: tot 45 mg, oraal, nuchter A4: tot 130 mg, oraal, nuchter A5 en verder: Maximaal het 3-voudige van de hoogste eerder geteste dosis, oraal, nuchter Deel B (Multiple Ascending Dose) actief PRAX-628 of placebo: A1: 5 mg, oraal, nuchter A2: tot 15 mg, oraal, nuchter A3: tot 45 mg, oraal, nuchter A4: tot 130 mg, oraal, nuchter A5 en verder: Maximaal het 3-voudige van de hoogste eerder geteste dosis, oraal, nuchter Deel C (evaluatie van het voedingseffect): 30 mg, oraal, nuchter en gevoede staat
Inschatting van belasting en risico
PRAX-628 is niet eerder bij mensen onderzocht en er zijn geen voordelen bekend.
De meest opvallende bevindingen in de GLP-toxicologische studies bij ratten en
honden waren ataxie bij ratten met een hoge dosis en hypoactiviteit en
spierfasciculatie (één dier) bij honden met een hoge dosis. Deze bevindingen
werden niet als schadelijk beschouwd gezien het ontbreken van een effect op het
lichaamsgewicht en/of de voedselconsumptie en het ontbreken van een negatief
effect op de algemene gezondheid en het welzijn van de dieren. Beven en/of
ernstigere CNS-gerelateerde klinische symptomen werden waargenomen bij hogere
doses in voorlopige onderzoeken naar de toxicitei binnen het bereik. Nadere
informatie is te vinden in het IB.
Publiek
High Street 99, 30th Floor
Boston 02110
US
Wetenschappelijk
High Street 99, 30th Floor
Boston 02110
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven waaruit blijkt dat
ze het doel van de klinische proef en de procedures die vereist zijn voor de
klinische proef begrijpen, en dat ze bereid zijn om geplande bezoeken en alle
studiegerelateerde procedures na te leven.
2. Man of vrouw in de leeftijd van 18 tot en met 55 jaar.
3. Body mass index (BMI) van 18,0 tot en met 32,0 kg/m2 en een totaal
lichaamsgewicht van ten minste 50 kg.
4. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd hebben een negatieve
serumzwangerschapstest bij Screening en een negatieve urinezwangerschapstest
bij Baseline en zijn niet van plan zwanger te worden tijdens de duur van het
onderzoek.
5. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen als gevolg van een operatie of ten
minste 1 jaar postmenopauzaal (d.w.z. 12 maanden sinds de laatste menstruatie)
met bevestiging door middel van follikelstimulerend hormoon (FSH) bij de
screening,
of
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die bereid zijn een of meer zeer effectieve
anticonceptiemethoden te gebruiken zoals gedefinieerd in dit protocol en
gedurende de in dit protocol voorgeschreven periode,
of
Mannen die bereid en in staat zijn één of meer zeer doeltreffende
anticonceptiemethoden te gebruiken zoals gedefinieerd in dit protocol en voor
de in dit protocol voorgeschreven duur.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Alle klinisch significante afwijkingen, medische of psychiatrische
aandoeningen die uit een gedetailleerde medische voorgeschiedenis of
lichamelijk onderzoek naar voren komen en die naar de mening van de onderzoeker
een extra veiligheidsrisico voor de deelnemer inhouden of de doelstellingen van
het onderzoek in gevaar brengen.
2. Een voorgeschiedenis van hartziekte(n)/cardiale geleidingsstoornissen/of
cardiale structurele afwijking(en) (bv. atriale of ventriculaire
septumdefecten, valvulaire hartziekte, coarctatie van de aorta, of
hypertrofische obstructieve cardiomyopathie).
3. Heeft een geschiedenis van een levenslange zelfmoordpoging of actieve
zelfmoordgedachten zoals bevestigd door C-SSRS Baseline Version (alleen deel
B).
4. Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie, de distributie,
het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk kan wijzigen
of die de deelnemer in gevaar kan brengen bij deelname aan het onderzoek.
Voorbeelden van dergelijke aandoeningen omvatten (maar zijn niet beperkt tot):
a. Voorgeschiedenis van inflammatoir darmsyndroom, gastritis,
gastro-intestinale of rectale bloeding;
b. Voorgeschiedenis van grote operaties aan het maagdarmkanaal (d.w.z.
gastrectomie, darmresectie, enz.);
c. Geschiedenis of bewijs van pancreasletsel of pancreatitis;
d. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van verminderde nierfunctie zoals
aangegeven door abnormale nierfunctie (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
[eGFR] <90 mL/min/1,73m2) of abnormale urinebestanddelen (bv. albuminurie).
5. Abnormale vitale functies na ten minste 5 minuten rust in rugligging:
a. Systolische bloeddruk <=90 of >=140 mmHg
b. Diastolische bloeddruk <=40 of >=90 mmHg
c. Hartslag <=40 of >=100 bpm
d. Lichaamstemperatuur <=35,5°C of >=37,5°C
6. Abnormaal standaard 12-afleidingen ECG na ten minste 5 minuten rust in
rugligging:
a. PR-interval <120 met aanwijzingen voor pre-excitatiesyndroom (bv. deltagolf)
of >220 ms
b. QRS >120 ms
c. QTcF <320 ms of >=450 ms bij mannen of <320 ms of >=470 ms bij vrouwen.
7. Elke bevinding die naar het oordeel van de onderzoeker een klinisch
significante afwijking is, inclusief testwaarden voor serumchemie, hematologie,
stolling en urineonderzoek (abnormale testresultaten kunnen ter bevestiging
worden herhaald).
8. Een verhoging van >=1,5× ULN voor AST of ALT/serum glutamine pyruvic
transaminase (SGPT) of >=2×ULN voor totaal bilirubine.
9. Positieve test op HIV, hepatitis B (HBsAg) of hepatitis C.
10. Voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik.
11. Positieve drugs- of alcoholtest bij Screening of Baseline. (Abnormale
testresultaten kunnen worden herhaald ter bevestiging).
12. Roker (gebruik van tabak of nicotinehoudende producten in de afgelopen 3
maanden) of bewijs van dergelijk gebruik zoals aangegeven door cotininetests
bij Screening en Baseline.
13. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat binnen 90 dagen of 5
halve levens voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddel, afhankelijk
van wat het langst is.
14. Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept of dieet- of
kruidensupplementen van klinisch belang binnen 7 dagen of binnen 5 maal de
eliminatiehalfwaardetijd (wat het langste duurt) voorafgaand aan de eerste
dosis studiegeneesmiddel. Zie de desbetreffende paragraaf(en) van het protocol
voor mogelijke uitzonderingen die door de sponsor/aangewezene moeten worden
goedgekeurd.
15. Onvermogen om zich te onthouden van het eten of drinken van grapefruit of
aan grapefruit verwante citrusvruchten (bv. Sevilla-sinaasappelen, pomelo's)
vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddel tot de afname
van het laatste PK-bloedmonster.
16. Elke vaccinatie binnen 14 dagen na de eerste dosis studiegeneesmiddel.
17. Bloeddonatie (met uitzondering van plasmadonaties) of significant
bloedverlies van ongeveer 500 mL of meer binnen 90 dagen (man) of 120 dagen
(vrouw) voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddel.
18. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van enige allergie of overgevoeligheid
voor een bestanddeel van het geneesmiddel voor studie, of voorgeschiedenis van
ernstige allergie of anafylaxie voor een geneesmiddel, voedsel of andere
blootstelling.
19. Het niet willen of kunnen voldoen aan de in dit protocol beschreven
leefstijloverwegingen.
20. Een werknemer of familielid van een werknemer van de sponsor, of een
werknemer of familielid van het personeel van de onderzoekslocatie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2022-003054-31-NL |
| CCMO | NL82665.056.22 |