Een 12 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2-onderzoek naar
DS-1211b bij personen met pseudoxanthoma elasticum

De moleculaire basis van PXE wordt gevormd door de inactiverende mutaties in
het gen dat codeert voor ABCC6, een ATP-afhankelijk effluxtransporteiwit dat
voornamelijk in de lever aanwezig is. 3 Extracellulair wordt het uitgescheiden
nucleosidetrifosfaat door ectonucleotidasen gehydrolyseerd tot
nucleosidemonofosfaat en anorganisch pyrofosfaat (PPi), welke laatstgenoemde
stof een krachtige endogene remmer van mineralisatie is. Bij PXE resulteert het
ontbreken van afgifte van ABCC6-gemedieerd adenosinetrifosfaat vanuit de lever
in
verlaagde PPi-spiegels, wat tot ectopische calcificatie leidt. Pyrofosfaat
wordt snel afgebroken tot anorganisch fosfaat via weefsel-non-specifieke
alkalinefosfatase (TNAP), gecodeerd door het ALPL-gen. Er wordt verondersteld
dat remming van TNAP-activiteiten de PPi-spiegels van endogene substraten
verhoogt, wat zou leiden tot verbetering van het ectopisch
mineralisatie-fenotype bij PXE. Een groeiend aantal farmacologische onderzoeken
in vitro en in vivo (waaronder diermodellen van PXE) heeft deze benadering
inderdaad bevestigd en ondersteund.

Hoewel PXE niet acuut levensbedreigend is, wordt PXE in verband gebracht met
significante risico's op afname van het gezichtsvermogen, waaronder blindheid,
comorbiditeit door perifere en cardiovasculaire ziekten en nadelige gevolgen
voor de kwaliteit van leven bij getroffen personen. Momenteel is er geen
specifieke behandeling voor systemische manifestatie van PXE, met uitzondering
van ooginjectie met anti-vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) voor
choroïdale neovascularisatie.

DS-1211b is een krachtige kleinmoleculaire remmer van TNAP die door Daiichi
Sankyo wordt ontwikkeld voor de behandeling van ectopische calcificatieziekten
zoals PXE. In vitro- en in vivo-dieronderzoeken hebben aangetoond dat het
effectief is in het remmen van TNAP-activiteiten, het verhogen van PPi-spiegels
en het verminderen van ectopische calcificatie.

Tot op heden heeft Daiichi Sankyo 3 fase 1-onderzoeken onder gezonde
vrijwilligers uitgevoerd om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek
(PK) en farmacodynamiek (PD) van DS-1211b te evalueren. Orale toediening in de
klinische fase 1-onderzoeken met een enkelvoudige en herhaalde dosering over
een breed dosisbereik onder gezonde vrijwilligers heeft aangetoond dat DS-1211b
veilig is, goed wordt verdragen, een voorspelbaar PK-profiel heeft,
ALP-activiteiten remt en PPi-spiegels verhoogt. Daarom gaat Daiichi Sankyo door
met dit onderzoek onder personen met een vastgestelde diagnose van PXE om de
ontwikkeling van DS-1211b voor de behandeling van PXE en mogelijk andere
progressieve ectopische calcificatieziekten voort te zetten.

Beoordelen van de de veiligheid en verdraagbaarheid van DS-1211b ten opzichte
van placebo bij proefpersonen met PXE.

Onderzoek DS1211-A-U201 is een 12 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek met een parallelle groep, dat ernaar streeft de
veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetische (PK) en farmacodynamische
(PD) dosisrespons van DS-1211b bij personen met pseudoxanthoma elasticum (PXE)
te beoordelen met behulp van biomarkers op het gebied van de remming van
weefsel-non-specifieke alkalinefosfatase (TNAP).

Geschikt bevonden personen met een vastgestelde diagnose van PXE worden in een
verhouding van 1:1:1:1 gerandomiseerd naar 1 van de 4 behandelingsgroepen voor
behandeling met 20 mg, 40 mg of 60 mg DS-1211b of placebo in tabletvorm voor
eenmaaldaagse dosering (Afbeelding 3.1 van het protocol), voor een in totaal 12
weken durende dosering, gevolgd door een biomarkerbeoordeling na de dosering en
een 2 weken durende vervolgcontrole voor de veiligheid. Bij een totaal van
ongeveer 48 tot 64 ingeschreven onderzoeksdeelnemers zullen in elke groep
ongeveer 12 tot 16 personen met PXE worden opgenomen.

De onderzoeksmiddelen voor dit onderzoek zijn: • DS-1211b filmomhulde tablet in een dosissterkte van 20 mg voor onderzoeksdosisniveaus van 20 mg, 40 mg en 60 mg • Overeenstemmende placebotabletten

In dit onderzoek naar veiligheid, verdraagbaarheid en dosisbereik worden DS
1211b-doses geëvalueerd die TNAP voldoende afremmen om te zorgen voor
stijgingen van de piekconcentraties anorganisch pyrofosfaat (PPi) met ongeveer
een factor 2 ten opzichte van de baseline, en om na stopzetting van de dosering
de alkalinefosfatase (ALP)-activiteit en de pyridoxaal 5*-fosfaat
(PLP)-spiegels terug te laten keren naar normaal.
Aan veiligheid, verdraagbaarheid, PK en werkingsmechanisme gerelateerde
PD-biomarkers (ALP, PPi en PLP) worden beoordeeld aan de hand van de 3 werkzame
doses, namelijk 20 mg, 40 mg en 60 mg, van DS 1211b versus placebo.
TNAP-remming verhoogt de PPi-spiegels, met welk werkingsmechanisme wordt
voorgesteld de ectopische calcificatie te laten verminderen door DS-1211b.
Overmatige TNAP-remming verhoogt echter het risico van recapitulerende
klinische manifestaties van hypofosfatasie, een genetische
mineralisatiestoornis van TNAP-deficiëntie die vergezeld gaat van abnormaal en
aanhoudend verhoogde PPi- en PLP-spiegels.
Daarom is een zorgvuldige baten-risicokarakterisering van de omvang van
TNAP-remming, waarbij een balans wordt bereikt tussen verhogingen van PPi
versus verhogingen van PLP, cruciaal voor het selecteren van een
DS-1211b-streefdosis voor latere studies.

Niet-klinische onderzoeken hebben aangetoond dat het kaliumzout van DS-1211a
zorgde voor een significante vermindering van de ectopische calciumafzetting in
het muriene model van PXE, KK/HIJ-muizen. Significante remming van ectopische
calcificatie werd waargenomen bij een DS 1211a-concentratie van ongeveer 15,6
nmol/l.
De blootstelling bij deze farmacologische werkzame dosis kon worden geschat op
0,374 µmol·h/l (0,137 µg·h/ml) in AUC24h, uitgaand van een relatief stabiele
geneesmiddelblootstelling gedurende de gehele behandeling onder toevoeging van
voedsel in de toedieningsweg.
Gegevens uit niet-klinische toxicologische onderzoeken suggereren een
potentieel risico van reversibele nefrotoxiciteit bij een hoge concentratie
DS-1211b. De waargenomen nefrotoxiciteit correleerde met de dosering van en
systemische blootstelling aan DS-1211b en ging vergezeld van een toename van
serum-UN en serum-CRE, wat doet vermoeden dat het optreden van nefrotoxiciteit
wellicht monitorbaar is in klinische studies. De no observed adverse effect
level' (NOAEL) werd vastgesteld in niet-klinische toxicologieonderzoeken, en de
geneesmiddelblootstelling bij de NOAEL in de meest gevoelige species, namelijk
apen (36,4 µg·h/ml in AUC24h), was een factor 266 hoger dan de overeenkomstige
blootstelling die de calciumafzetting bij KK/HIJ-muizen vertraagde en was een
factor 95 hoger in geval van correctie voor speciesverschillen in IC50 (factor
= 36,3 / 13,0 = 2,79). De blootstellingsmarge tussen de NOAEL bij apen en de
geschatte hoge dosering van 50 mg bij mensen is ongeveer 20-voudig.

Naast de potentiële niertoxiciteit die op basis van dieronderzoek naar
toxiciteit is geïdentificeerd, vormt hypofosfatasie een potentieel
veiligheidsrisico voor DS 1211b op basis van het bekende werkingsmechanisme van
TNAP-remming. Hypofosfatasie is een zeldzame, inherente, metabole stoornis
gekenmerkt door lage activiteit van TNAP als gevolg van mutaties in het
ALPL-gen dat codeert voor TNAP. De manifestatie en ernst van de ziekte zijn
wisselend binnen een breed bereik - van zeer ernstige typen bij zuigelingen tot
mildere vormen bij volwassenen.
Er zijn verhoogde waarden van de TNAP-substraten PLP, PPi en PEA gemeld, en
hiervan wordt de PLP-waarde gebruikt als een sensitieve marker die correleert
met de ernst van hypofosfatasie. In Ph2-onderzoek zullen PLP-metingen worden
uitgevoerd als een van de veiligheidsmonitoringmetingen.

In de SAD- en MAD-onderzoeken werden aan 96 gezonde vrijwilligers doses van 3
tot 3000 mg gegeven. Er waren geen sterfgevallen, geen SAE's, geen ernstige
TEAE's, geen duidelijke niertoxiciteit gedetecteerd middels verhogingen van
serum-UN of serum-CRE, en ook geen urinemarkers van nierfunctievermindering. Er
waren geen veiligheidssignalen die ernstig waren en er werden ook geen
dosisgerelateerde trends waargenomen bij TEAE-gevallen. In het rBA/FE-onderzoek
werden meerdere doses in tabletvorm en gelijkwaardige PIB-dosis geëvalueerd in
nuchtere toestand, en met inname na voedsel, bij 18 gezonde proefpersonen. De
proefpersonen hadden een aanvaardbaar veiligheidsprofiel en het
onderzoeksmiddel werd goed verdragen.

Tot slot werd er een breed dosisbereik van DS-1211b geëvalueerd in de
onderzoeken SAD (1000-voudig), MAD (30-voudig) en rBA/FE onder gezonde
vrijwilligers. DS-1211b-doses van 3 mg tot 3000 mg (een enkelvoudige dosis), 30
mg tot 300 mg eenmaal daags en 150 mg tweemaal daags gedurende 10 dagen waren
over het algemeen veilig en werden over het algemeen goed verdragen. De
PD-effecten werden waargenomen bij PPi, PLP, PEA en ALP-activiteit, wat het
voorgestelde werkingsmechanisme van DS-1211b als TNAP-remmer bij humane
proefpersonen onderbouwt. Tot op heden heeft de humane ervaring met DS-1211b
bij gezonde vrijwilligers (in de leeftijd van 18 tot 45 jaar) geen
veiligheidsproblemen met enkelvoudige en meervoudige orale doses tot 3000 mg
aan het licht gebracht.
Verder kwamen uit het niet-klinisch veiligheidsprofiel monitorbare en
reversibele doelorgaantoxiciteiten met adequate veiligheidsmarges naar voren.
Gezien het geheel van klinische en niet-klinische gegevens, is de
baten-risicobeoordeling gunstig voor verdere klinische ontwikkeling.