Het doel van dit voor het eerst bij mensen (first-in-human, FIH) onderzoek is het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacodynamiek (FD) en farmacokinetiek (FK) van subcutane (SC) VIS171 bij gezonde deelnemers (één oplopende dosis […
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lever- en galwegaandoeningen
- Auto-immuunziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Doelstellingen en eindpunten - deel A (één oplopende dosis)
Doelstellingen Eindpunten
Primair:
• Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van VIS171.
Primair eindpunt:
• Incidentie en ernst van TEAE's.
Doelstellingen en eindpunten - deel B (meerdere oplopende dosissen)
Doelstellingen Eindpunten
Primair:
• Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van VIS171.
Primair eindpunt:
• Incidentie en ernst van TEAE's.
Secundaire uitkomstmaten
Secundair deel A:
• Bepalen van het FD-effect van VIS171.
Secundair eindpunt:
• Gemiddelde fold change in immuunceltypen ten opzichte van de baseline,
waaronder de volgende:
• Absoluut aantal (cellen/µl) en frequentie (%) van T-reg.
• Absoluut aantal (cellen/µl) en frequentie (%) van helper T-cellen,
cytotoxische T-cellen en natuurlijke killercellen.
• Beoordelen van de FK van VIS171. • Farmacokinetische parameters:
• Cmax, tmax, AUClast en AUC*.
• Beoordelen van de immunogeniciteit van VIS171. • Karakterisering van ADA voor
VIS171 in de loop van de tijd.
Secundair deel B:
• Bepalen van het FD-effect van VIS171.
Secundair eindpunt:
• Gemiddelde fold change in immuunceltypen ten opzichte van de baseline,
waaronder de volgende:
• Absoluut aantal (cellen/µl) en frequentie (%) van T-reg.
• Absoluut aantal (cellen/µl) en frequentie (%) van helper T-cellen,
cytotoxische T-cellen en natuurlijke killercellen.
• Beoordelen van de FK van VIS171.
• Farmacokinetische parameters:
• Cmax, tmax en AUCtau.
• Beoordelen van de immunogeniciteit van VIS171. • Karakterisering van ADA voor
VIS171 in de loop van de tijd.
Achtergrond van het onderzoek
Rationale: VIS171 wordt ontwikkeld voor de behandeling van auto-immuunziektes
met een onderliggend mechanisme dat wordt toegeschreven aan ontregeling van
T-cellen. VIS171 is een fusie-eiwit dat het gemodificeerd humaan interleukine-2
(IL-2) en een humaan antilichaamfragment kristalliseerbaar (Fc) domein bevat.
Niet-klinische onderzoeken hebben aangetoond dat VIS171 een robuust en
specifiek effect heeft op de uitbreiding van regulerende T-cellen (Treg). Het
doel van dit voor het eerst bij mensen (first-in-human, FIH) onderzoek is het
beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacodynamiek (FD) en
farmacokinetiek (FK) van subcutane (SC) VIS171 bij gezonde deelnemers (één
oplopende dosis [single ascending dose, SAD] - deel A) en bij deelnemers met
auto-immuunziektes (meerdere oplopende dosissen [multiple ascending dose, MAD]
- deel B). De auto-immuunziektes die worden geïncludeerd in deel B (MAD) zijn
systemische lupus erythematodes (SLE), auto-immune hepatitis (AIH),
immuungemedieerde focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) en alopecia areata
(AA). Deze ziektes hebben een gedeeld onderliggend mechanisme van verminderde
Treg-respons, die bijdraagt aan ziektepathogenese en zijn in eerdere klinische
onderzoeken met lage dosis recombinant of gemodificeerd humaan IL-2 beoordeeld.
De gegevens verkregen uit dit FIH-onderzoek geven informatie over de
dosisselectie voor klinische doorontwikkeling en zullen helpen bij het
prioriteren van indicaties voor verder onderzoek.
Doel van het onderzoek
Het doel van dit voor het eerst bij mensen (first-in-human, FIH) onderzoek is
het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacodynamiek (FD) en
farmacokinetiek (FK) van subcutane (SC) VIS171 bij gezonde deelnemers (één
oplopende dosis [single ascending dose, SAD] - deel A) en bij deelnemers met
auto-immuunziektes (meerdere oplopende dosissen [multiple ascending dose, MAD]
- deel B).
Onderzoeksopzet
Opzet van het onderzoek: Dit is een 2-delig gecombineerd SAD en MAD FIH fase
1-onderzoek in meerdere centra naar de veiligheid, verdraagbaarheid, FD en FK
van SC VIS171 bij gezonde deelnemers (deel A - SAD) en bij deelnemers met
auto-immuun ontstekingsziekte(s) (SLE, AIH, FSGS of AA) (deel B - MAD). Voor
deel A worden deelnemers ingeschreven in één onderzoekscentrum in
Nieuw-Zeeland. Voor deel B worden deelnemers ingeschreven in ongeveer 20
onderzoekscentra in maximaal 10 landen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Interventiegroepen en -duur: In deel A krijgen deelnemers in elk cohort op dag 1 één enkele SC-dosis VIS171 of placebo. De startdosis in deel A is 1 μg/kg. De voorgestelde dosissen voor deel A zijn respectievelijk 1, 4, 8, 16 en 32 μg/kg in cohort 1, 2, 3, 4 en 5. De doseringsfrequentie in cohort 1 en 2 in deel B is eens in de 2 weken gedurende 8 weken (in totaal 4 dosissen). De dosissen voor cohort 1 en 2 in deel B worden afgeleid uit deel A. De doseringsfrequentie voor cohort 3 in deel B wordt bepaald door cohort 1 en 2 van deel B en kan worden verhoogd tot eenmaal per week gedurende 8 weken (maximaal 8 dosissen).
Inschatting van belasting en risico
VIS171 is niet onderzocht bij mensen.
Het actieve bestanddeel van VIS171, IL-2, is al meer dan 30 jaar in een
klinische setting onderzocht en heeft een goed begrepen veiligheidsprofiel bij
een breed scala aan doses. Recombinant humaan IL-2 (aldesleukin) is sinds 1992
een door de Food and Drug Administration goedgekeurde therapie voor
gemetastaseerd melanoom en gemetastaseerd niercarcinoom. Bovendien is er in de
afgelopen 30 jaar waardering geweest voor de mogelijkheid van laaggedoseerde
IL- 2-regimes voor de behandeling van auto-immuunziekten die aanleiding gaven
tot veel academische en verkennende onderzoeken.
Er is gedocumenteerd dat IL-2 (infusieregimes met hoge dosis) die worden
gebruikt bij oncologische behandeling een reactie kan veroorzaken die
dermatologische toxiciteit, lage bloeddruk, verhoogde hartslag of aritmieën,
kortademigheid, misselijkheid, diarree en gewrichts- en spierstijfheid kan
omvatten.
Dermatologische toxiciteit veroorzaakt door hogere doses IL-2 manifesteert zich
over het algemeen als erytheem en pruritus die zich op het gezicht en de hals
kunnen ontwikkelen en zich naar de romp kunnen ontwikkelen. Deelnemers aan dit
onderzoek worden eraan herinnerd hun huid te beschermen tegen extreme
blootstelling aan de zon, agressieve lotions of wasmiddelen en andere
huidirriterende stoffen tijdens hun deelname aan het onderzoek.
Hooggedoseerde IL-2-therapie is in verband gebracht met een reversibele
vermindering van de nierfunctie, die ten minste gedeeltelijk wordt
toegeschreven aan hemodynamische veranderingen die leiden tot acuut
nierletsel.14,15,16 In vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat IL-2 schadelijk
kan zijn podocyten. De Protein Atlas suggereert echter met name dat de
IL-2-receptor minimaal is tot expressie gebracht op gezonde menselijke
podocyten.17 Een meta-analyse concludeerde dat een lage dosis recombinant IL-2,
subcutaan toegediend, een gunstig veiligheidsprofiel had en dat
nierbeschadiging niet werd geïdentificeerd als een zorgwekkende parameter.
Hoewel de sponsor niet gelooft dat een lage dosis gemodificeerd IL-2 (VIS171)
een risico op nierbeschadiging met zich meebrengt, zullen gezonde deelnemers
nauwlettend worden gecontroleerd op de ontwikkeling van niet-orthostatische
albuminurie.
Studies met een lage dosis IL-2 vonden consequent verminderde toxiciteit in
vergelijking met een behandeling met een hoge dosis, zoals aangetoond door het
ontbreken van ernstige bijwerkingen (SAE's) in de meeste onderzoeken met een
lage dosis.
De veiligheid van VIS171 werd in vivo bepaald in 2 niet-GLP- en 2
GLP-onderzoeken bij cynomolgus-apen en ratten. Cynomolgus-apen zijn relevant
voor het evalueren van de veiligheid en farmacologische activiteit van VIS171,
op basis van vergelijkbare bindingsprofielen van IL-2 van mens en
cynomolgus-apen en zijn receptoren. In het verleden zijn ratten gebruikt om de
veiligheid van IL-2-bevattende verbindingen te beoordelen, en VIS171 is actief
bij ratten.
VIS171 werd goed verdragen door cynomolgus-apen en ratten. In de GLP-studies
kregen de dieren eenmaal per week een dosis gedurende 12 weken in de ratstudie
en 8 weken in de cynomolgus-apenstudie. De NOAEL's werden bepaald op 6000 tg/kg
in het GLP-onderzoek bij ratten en 300 tg/kg in het GLP-onderzoek met
cynomolgus-apen. In het onderzoek naar de cynomolgus-apen werden op
dosisafhankelijke wijze dermatologische reacties waargenomen. Alle waren
controleerbaar en verdwenen wanneer de behandeling werd stopgezet. Er waren
geen VIS171-gerelateerde veranderingen in de parameters voor urineonderzoek.
Het vermogen van VIS171 om de afgifte van cytokines te stimuleren, werd
geëvalueerd in een in vitro cytokine-afgifte-assay met volbloed en in elk
uitgevoerd in vivo onderzoek. Over het algemeen gaven de in vitro-testen op
menselijk volbloed en de in vivo gegevens van cynomolgus-apen beide aan dat
VIS171 een laag risico heeft op het vrijkomen van cytokine bij mensen.
Monitoring op mogelijke ongewenste voorvallen (AE's) is opgenomen in het
ontwerp van dit onderzoek door middel van veiligheidsbeoordelingen van
lichamelijk onderzoek, metingen van vitale functies, elektrocardiogrammen
(ECG's), klinische laboratoriumbeoordelingen (hematologie, serumchemie,
coagulatie, urineonderzoek, urine-albumine/creatinine-verhouding [uACR; deel A
en deel B (deelnemers met AIH en AA)], en urine-eiwit/creatinine-verhouding
[uPCR; deel A]), en AE-verzoek. Korte lichamelijke onderzoeken omvatten
evaluaties van de huid, zodat de huid regelmatig wordt geobserveerd en elk
risico vroegtijdig wordt geïdentificeerd.
Zoals beschreven in Sectie 4.1.1 (Deel A) en Sectie 4.1.2 (Deel B), zal een
Safety Monitoring Committee (SMC) alle beschikbare veiligheidsgegevens en
PD-gegevens beoordelen tijdens dit onderzoek voorafgaand aan elke
dosisverhoging en voorafgaand aan de begin van deel B.
Publiek
Herman Heijermansweg 20
Amsterdam 1077WL
NL
Wetenschappelijk
Herman Heijermansweg 20
Amsterdam 1077WL
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Inclusiecriteria
Mannelijke of vrouwelijke deelnemer van 18 t/m 55 jaar bij het screeningsbezoek
(deel A en deel B [deelnemers met AIH, FSGS en AA]) of van 18 t/m 75 jaar bij
het screeningsbezoek (deel B [deelnemers met SLE]). Body mass index van 17 t/m
35 kg/m2 bij het screeningsbezoek.
Aanvullende inclusiecriteria:
• Deel A: Gezond, zoals bepaald met een medische beoordeling vóór het onderzoek
(medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies,
12-afleidingen elektrocardiogram en klinische laboratoriumbeoordelingen), zoals
beoordeeld door de hoofdonderzoeker.
• Deel B (alleen deelnemers met SLE): Diagnose van SLE bij volwassenen volgens
de classificatiecriteria van het American College of Rheumatology 2019 van ten
minste 6 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van het informatie- en
toestemmingsformulier (ICF) en een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
(eGFR) van >= 30 ml/min/1,73 m2 (berekend aan de hand van de Chronic Kidney
Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-formule [2021]).
• Deel B (alleen deelnemers met AIH): Volwassenen die voldoen aan de criteria
voor auto-immune hepatitis (vereenvoudigde diagnostische criteria) en die
inductietherapie met standaardbehandeling (bijv. steroïden) hebben afgerond en
een onderhoudsbehandeling (bijv. azathioprine en/of lage dosis steroïden)
krijgen.
• Deel B (alleen deelnemers met FSGS): Voorgeschiedenis van met een biopt
bewezen FSGS of minimale verandering van ziekte, ten minste één eerdere episode
van nefrotisch syndroom (gedefinieerd als 24-uurs urine-eiwit van > 3,5 g/dag
en serumalbumine van < 3,0 g/dl) en ten minste één eerdere episode van
gedeeltelijke of volledige remissie als reactie op een behandeling met
corticosteroïden. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van >= 30 ml/min/1,73
m2. Bij de screening, 24-uurs urine-eiwit van >= 1 g/dag of
urine-eiwit/creatinine-ratio (uPCR) > 0,75 g/g.
• Deel B (alleen deelnemers met AA): Score op de Severity of Alopecia Tool
tussen de 25 en 95 bij de screening. Huidige episode van AA is > 24 weken
(zonder bewijs van spontane terminale hergroei van haar op het moment van de
screening en eerste behandeling, d.w.z. niet meer dan 10% hergroei), maar <= 5
jaar (vanaf het begin van de huidige episode van ernstig haarverlies op de
hoofdhuid).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Belangrijkste exclusiecriteria
Ontvangst van een behandeling met hoge dosis corticosteroïden binnen 4 weken
voorafgaand aan de screening als ofwel (a) intraveneuze (IV) pulstherapie met
corticosteroïden of (b) dagelijkse orale behandeling met corticosteroïden van >=
1 mg/kg of 80 mg/dag prednison (of equivalent), ontvangst van belimumab binnen
6 maanden voorafgaand aan de screening, voorgeschiedenis van behandeling met
rituximab of ocrelizumab (of een ander B-celdepletiemiddel) binnen 12 maanden
voorafgaand aan de screening, voorgeschiedenis van cytotoxische geneesmiddelen
(bijv. cyclofosfamide) in de voorafgaande 12 maanden en ontvangst van
bloedproducten binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
Deelnemers met ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [SBD] > 140
mmHg, diastolische bloeddruk [DBD] > 90 mmHg in welke positie dan ook) of
symptomatische hypotensie, een chronische infectieziekte of deelnemers met een
positief resultaat op een urinetest voor drugs of ademtest voor alcohol bij de
screening of op dag -1.
Huidige symptomen van infectie, diagnose van coronavirusziekte-2019 (COVID-19)
(reverse transcriptie polymerasekettingreactie [RT-PCR], antigeentest of
klinische diagnose) gedurende de 21 dagen voorafgaand aan de screening of
diagnose van *langdurige-COVID*-symptomen als gevolg van een eerdere
COVID-19-infectie.
Heeft een andere vaccinatie dan vaccinatie tegen COVID-19 gekregen in de 30
dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis van de
onderzoeksinterventie. Een COVID-19-vaccinatie mag niet zijn ontvangen binnen 7
dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie en tot 14 dagen na de
laatste dosis.
Aanvullende exclusiecriteria:
• Deel B (alleen deelnemers met SLE): Aanwezigheid van levensbedreigende of
orgaanbedreigende manifestaties van lupus waarvoor intensieve behandeling met
immunosuppressiva, orgaanondersteuningssystemen of plasmaferese nodig is. Lupus
cerebritis of actieve ernstige of onstabiele neuropsychiatrische SLE.
• Deel B (alleen deelnemers met AIH): Gevorderde cirrose/leverziekte.
• Deel B (alleen deelnemers met FSGS): Steroïde-resistent nefrotisch syndroom
gedefinieerd als afwezigheid van volledige of gedeeltelijke remissie na ten
minste 12 weken behandeling met volledige dosis corticosteroïden. Bekende
secundaire oorzaken van FSGS (bijv. genetisch/familiaal, viraal, uropathie bij
reflux, toxische oorzaken [bijv. bisfosfonaten]).
• Deel B (alleen deelnemers met AA): Deelnemer heeft gelijktijdig haarverlies
van een andere vorm, waaronder maar niet beperkt tot tractie-alopecia, centrale
centrifugale cicatriciële alopecia, lichen planopilaris, frontale fibroserende
alopecia of androgenetische alopecia. Aanwezigheid van andere ernstige
auto-immuunziektes - waarvoor aanvullende behandeling met immunosuppressiva
nodig is.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-006246-12-NL |
| CCMO | NL81691.091.22 |