Een dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicentrische studie met een open-label verlenging ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van SRP 4045 en SRP 4053 bij patiënten met Duchenne spierdystrofie

Duchenne spierdystrofie (DMD) is een zeldzame, fatale degeneratieve
neuromusculaire ziekte met een X-gebonden recessieve overerving die veroorzaakt
wordt door mutaties in het dystrofinegen en voorkomt bij ongeveer 1 op de 3 500
tot 5 000 mannen wereldwijd. De mutaties die DMD veroorzaken, verstoren
doorgaans het mRNA leesraam en verhinderen de productie van dystrofine, een
uiterst belangrijk onderdeel van het eiwitcomplex dat het cytoskelet van een
spiervezel verbindt met de celmembraan en de extracellulaire matrix. Bij
afwezigheid van dystrofine veroorzaakt de stress van herhaalde spiercontractie
celdegeneratie, celregeneratie en ontsteking, en na verloop van tijd
myonecrose. Het klinische effect van dit verstoorde dystrofine leesraam is
dramatisch en dodelijk.

De progressie van DMD volgt een zeer voorspelbaar verloop. Significante
motorische defecten kunnen aanwezig zijn tijdens het eerste levensjaar, maar de
diagnose wordt meestal gesteld tussen de leeftijd van 3 tot 5 jaar, wanneer
kleuters functionele symptomen beginnen te vertonen (bijv. waggelende gang, op
de tenen lopen en moeite met traplopen). Na verloop van tijd wordt het bewegen
steeds abnormaler en tegen de leeftijd van 8 jaar zijn de meeste patiënten niet
meer in staat om van de grond op te staan en trappen te lopen, hebben ze een
steeds moeizamer looppatroon en vallen ze vaak tijdens het lopen. Vanaf 10 tot
14 jaar oud zijn de meesten rolstoelafhankelijk. Zwakte van de armen en een
steeds beperktere functie van de bovenste ledematen, contracturen,
decubitusulcera en scoliose (waarvoor vaak een operatie nodig is) komen vaak
voor.

Jongens met DMD hebben een hartslag in rust die continu hoger is dan normaal,
zelfs wanneer de hartfunctie normaal blijft. Hoewel de verhoging van de
hartfrequentie in rust bij deze patiëntenpopulatie waarschijnlijk
multifactorieel is, wordt deze geassocieerd met een verhoogd risico op
cardiomyopathie, die zich gewoonlijk na de leeftijd van 10 jaar manifesteert
als gedilateerde cardiomyopathie met verminderde linkerventrikelejectiefractie
(LVEF). De prevalentie van cardiomyopathie bij patiënten
met DMD neemt toe met de leeftijd en ziekteprogressie, en bij de meeste
patiënten ontstaat cardiomyopathie tegen de leeftijd van 18 jaar.

Subklinische verslechtering van de functie van de ademhalingsspieren komt voor
bij ambulante patiënten, maar klinische verslechtering van de
ademhalingsfunctie treedt meestal pas op na verlies van mobiliteit (loss of
ambulance, LOA). Respiratoire insufficiëntie begint meestal 's nachts, wat
leidt tot een verstoorde slaap, slaperigheid en hoofdpijn 's ochtends,
verminderde eetlust en frequente longinfecties. Congestief hartfalen of
plotselinge dood treedt op bij 20% van de patiënten.
Naast klinische verschijnselen hebben patiënten met DMD meestal verhoogde
creatinekinasewaarden (CK waarden) door lekkage van dit enzym uit degenererende
spiervezels. Bij DMD is CK vaak 50 tot 100 maal hoger dan de normale waarden.
Bij deze patiënten worden over het algemeen ook hoge transaminasewaarden
(alanineaminotransferase [ALAT] en aspartaataminotransferase [ASAT] tot
ongeveer 22 × de bovengrens van normaal [upper limit of normal, ULN]) en
lactaatdehydrogenasewaarden waargenomen als gevolg van
degenererende spieren. De creatininespiegel is meestal laag of laag-normaal als
gevolg van een verminderde spiermassa, waardoor serumcystatine C mogelijk een
betere maatstaf voor de nierfunctie is dan creatinine.

Hoewel de long- en hartfunctie over het algemeen normaal zijn tijdens de vroege
kinderjaren, worden de hart- en diafragmaspieren geleidelijk zwakker tijdens de
late kinderjaren en de adolescentie, wat uiteindelijk leidt tot afhankelijkheid
van beademingsondersteuning. Vroeger stierven patiënten aan ademhalings
of hartfalen in hun late tienerjaren of vroege twintigerjaren. Recent
wetenschappelijk onderzoek geeft aan dat het gebruik van
beademingsondersteuning en steroïden de levensduur met enkele jaren kan
verlengen; DMD heeft echter nog steeds een sterftecijfer van 100%. De bestaande
interventies zijn grotendeels van ondersteunende aard en omvatten het gebruik
van braces, spierstrekoefeningen om het ontstaan van contracturen te voorkomen,
operaties om de pezen los te maken, en tenslotte rolstoelgebruik en
ondersteunende beademing. De huidige farmacologische behandelingen, zoals
corticosteroïden, zijn gericht op het verlichten van de symptomen, maar pakken
de onderliggende oorzaak van de ziekte niet aan. Corticosteroïden kunnen de
mobiliteit verlengen, het ontstaan van scoliose vertragen en de prestaties voor
sommige maatstaven van klinisch functioneren verbeteren. De voordelen zijn
echter slechts tijdelijk en het gebruik ervan wordt vaak beperkt door talrijke
bijwerkingen, waaronder groeiremming, effecten op puberteitsveranderingen,
gewichtstoename, gedragsveranderingen, osteoporose, cushingoïde gezicht en
voorkomen, en cataract. In december 2019 kreeg golodirsen (VYONDYS 53®)
versnelde goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA)
voor de behandeling van DMD bij patiënten met een bevestigde
mutatie in het DMD gen die gevoelig is voor het skippen van exon 53. In
februari 2021 kreeg casimersen (AMONDYS 45®) versnelde goedkeuring van de FDA
voor DMD patiënten met mutaties die gevoelig zijn voor het skippen van exon 45.

Glucocorticoïden, zoals deflazacort, worden algemeen gebruikt voor de
behandeling van DMD en blijken een aantal voordelen te hebben, maar gaan
gepaard met bekende bijwerkingen. Bovendien wordt met glucocorticoïden de
oorzaak van DMD (de afwezigheid van dystrofine-eiwit) niet aangepakt, waardoor
de ziekte evolueert tot een progressief en onomkeerbaar verlies van skelet en
hartspierfunctie dat uiteindelijk tot de dood leidt als gevolg van
cardiopulmonaire achteruitgang. Het klinische ontwikkelingsprogramma van SRP
4045 en SRP 4053 werd opgezet om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen
bij patiënten die gevoelig zijn voor het skippen van exon 45 en exon 53, die
standaard ondersteunende zorg krijgen en een stabiele dosis corticosteroïden
gebruiken.

Primaire doelstelling:
Dubbelblinde periode: het beoordelen van het effect van SRP 4045 en SRP 4053
(gecombineerde actieve groep) ten opzichte van placebo voor mobiliteit,
uithoudingsvermogen en spierfunctie, gemeten met behulp van de 6MWT

Secundaire doelstellingen:
- Dubbelblinde periode: het beoordelen van het effect van SRP 4045 en SRP 4053
(gecombineerde actieve groep) op:
1) de expressie van het dystrofine-eiwit in gebiopteerd spierweefsel, gemeten
met behulp van:
* de westernblottest (kwantificatie)
* de immunohistochemische (IHC) vezelintensiteit
2) de functionele status, gemeten op basis van:
* het vermogen om zelfstandig van de vloer op te staan (zonder externe hulp)
* het verlies van mobiliteit (LOA)
* de North Star Ambulatory Assessment (NSAA)
* de functie van de ademhalingsspieren, gemeten met het voorspelde FVC
percentage
3) de veiligheid en verdraagbaarheid van SRP 4045 en SRP 4053
- Open-label periode:
4) Het evalueren van de effecten op de lange termijn van behandeling met SRP
4045 en SRP 4053 op de functionele status tot maximaal 144 weken
5) Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid op de lange termijn van
SRP 4045 en SRP 4053
- Farmacokinetiek:
6) Het evalueren van de farmacokinetische eigenschappen van SRP 4045 en SRP
4053 met behulp van een farmacokinetisch populatiemodel

Dit is een dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicentrische studie met een
open-label (OL) verlenging ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid
van 2 PMO's, SRP 4045 en SRP 4053, bij ongeveer 222 patiënten met genotypisch
bevestigde DMD met deletiemutaties die gevoelig zijn voor het skippen van exon
45 en exon 53.
In de dubbelblinde behandelingsperiode wordt binnen elk genotype een
placebogroep gebruikt en de patiënten worden op dubbelblinde wijze in een
verhouding van 2:1 volgens genotype en leeftijd (6 tot 8,5 jaar t.o.v. > 8,5
tot 13 jaar) gerandomiseerd naar een gecombineerd-actieve behandeling (SRP 4045
of SRP 4053) of een overeenkomende placebo. Na voltooiing van de dubbelblinde
periode van 96 weken beginnen alle patiënten aan de OL periode en ontvangen zij
gedurende maximaal 48 weken een actieve behandeling in overeenstemming met hun
genotype. Na voltooiing van de OL verlengingsperiode kunnen patiënten die
geschikt zijn bevonden, toetreden tot de verlengingsstudie op lange termijn
(VLT) of een door de opdrachtgever aangeboden programma voor voortgezette
behandeling.

Dubbelblinde behandelingsperiode De patiënten zullen beoordeeld worden voor inclusie tijdens een screeningsperiode van maximaal 8 weken. Patiënten die in aanmerking komen voor deelname en die 'out-of-frame' deleties hebben die gevoelig zijn voor het skippen van exon 45 of exon 53 zullen in een verhouding van 2:1 worden gerandomiseerd naar de actieve groep en de placebogroep voor het eenmaal per week ontvangen van intraveneuze (i.v.) infusies van de studiebehandeling gedurende maximaal 96 weken. Patiënten met DMD die gevoelig zijn voor het skippen van exon 45 worden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar behandeling met SRP 4045 of een overeenkomstige placebo, en patiënten met DMD die gevoelig zijn voor het skippen van exon 53 worden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar behandeling met SRP 4053 of een overeenkomstige placebo. SRP 4045 en SRP 4053 worden dus elk uitsluitend toegediend als monotherapie en niet gelijktijdig. Open label behandelingsperiode Na voltooiing van het dubbelblinde deel van deze studie kunnen patiënten deelnemen aan een OL verlengingsperiode van de behandeling van maximaal 48 weken waarin zij wekelijks worden behandeld met 30 mg/kg SRP 4045 of SRP 4053, afhankelijk van het genotype.

Bloedstalen: 33 bloedafnamen, 322 ml bloed in totaal.
Bezoeken aan het studiecentrum: wekelijks, bezoeken voor infusie thuis zijn ook
voorzien.
Lichamelijke onderzoeken of andere onderzoeken:
- bloedafnamen: pijn, licht gevoel in het hoofd en flauwvallen, bloeding,
blauwe plek, zwelling of infectie op de insteekplaats
- ecg: roodheid, huiduitslag na verwijdering van de elektroden
- spierbiopsie: pijn, littekenvorming, infectie, blauwe plek, doof gevoel op de
biopsieplaats of vertraagde wondgenezing.
Andere mogelijke risico's beschreven in de formulieren voor geïnformeerde
toestemming/instemming.
Vragenlijsten of dagboeken die moeten worden ingevuld: Valdagboek.
Alle mogelijke ongemakken die kunnen optreden tijdens de studieverrichtingen
staan beschreven in de formulieren voor geïnformeerde toestemming/instemming.