Gerandomiseerd dubbelblind fase III onderzoek ter vergelijking van NIS793 met placebo, beide in combinatie met gemcitabine en nab-paclitaxel, als eerstelijns behandeling van een uitgezaaid ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier (mPDAC)

Uitgezaaid ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier, vertegenwoordigd een
groot deel binnen de volksgezondheid, met alleen 2.9% met ongeveer 5 jaar
overlevingskans.

In de afwezigheid van verbetering in vroege fase diagnose of een goede
behandeling, is de verwachting dat uitgezaaid ductaal adenocarcinoom van de
alvleesklier rond 2030 op een na de grootste doodsoorzaak zal worden wereldwijd.

Op dit moment worden 2 eerstelijns chemotherapie behandeling aanbevolen voor
het behandelen van uitgezaaid ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier,
FOLFIRINOX (een combinatie van 5-fluorouracil, foliumzuur, irinotecan plus
oxaliplatin) of gemcitabine plus nab-paclitaxel. De gerapporteerde mediane
overlevingskans (mOS) voor beide behandeling is minder dan 12 maanden.

FOLFIRINOX wordt meestal ingezet voor patienten met een goede gezondheidsstatus
bijv. ECOG status 0-1 vanwege de toxiciteit bij gebruik van deze combi
behandeling. In vergelijking met andere kanker soorten, is in afgelopen
tientallen jaren nauwelijks een verbetering gezien in de overlevingskans.
Daarom is het van zeer belang dat er een nieuwe behandeling wordt ontwikkeld.

Een van de redenen waarom er een slechte respons is op de huidige behandeling
voor uitgezaaid ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier, is vanwege de
uitgebreide stroma (bindweefsel net onder het oppervlak van het orgaan) respons
binnen deze indicatie.

In feite is ductaal adencarcinoma de meest aggressieve kanker onder epitheel
(dekweefsel/weke delen) tumoren, met als kenmerk een overvloed aan geactiveerde
bindweefsel en progressieve opeenhoping van extracellulair matrix (ECM)
eiwitten zoals hyaluron zuur, die tezamen zorgen voor structureel weefsel
starheid met als consequentie een slechte doorbloeding. Deze stucturele
afwijkingen zorgen voor een significante vermindering van de penetratie door
macromoleculen, waardoor de inname van therapieen/geneesmiddeln door tumoren
wordt verhinderd. Het is bekend bij uitgezaaid ductaal adenocarcinoom van de
alvleesklier dat er een correlatie is tussen intra-tumorale fibrose en slechte
prognose voor overleving zelfs na verwijdering van het weefsel.

Nieuwe behandeling voor deze aggressieve kanker onder epitheel (dekweefsel/weke
delen) tumoren is een nieuwe mogelijkheid bij het behandelen van uitgezaaid
ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier.

TGFβ-blokkade ljikt de mogelijkheid te bieden om deze structurele afwijking
tegen te gaan, vanwege hun pleiotropische effect op de bindweefsel (bij
pleiotropie kan een gen meer dan een fenotypische effect teweeg brengen). In
het algemeen, speelt TGFβ een doorslaggevende rol in de activatie van
stervormige cellen in de alvleesklier (PSC). Deze stervormige cellen zijn de
meest aanwezige fibroblasten in de alvleesklier en ze reguleren de reactie
binnen de weke delen Zoals de expressie van TGFβ toeneemt gedurende de
progressie van de ziekte, zo zal het overgaan van deze stervormige
alvleeskliercellen in myofibroblasten ook toenemen, zo ook de fibrose respons.

Studies hebben aangetoond dat TGFβ signaal componenten over het algemeen
genetisch stil worden gelegd in de alvleesklier kanker cellen, waardoor de
onderdrukking van de activiteit van de tumor door TGFβ wordt platgelegd. Dit
brengt juist andere genetische wijzigingen met zich mee die tumor inititiatie
veroorzaken en ook kwadaardige progressie. Waarschijnlijk zijn deze moleculaire
wijzigingen een mechanisme voor alvleesklier cellen om te groeien en te
spreiden in een hoge concentratie TGFβ omgeving.

Doel van het onderzoek is om de veiligheid en werkzaamheid van NIS793 in
combinatie met gemcitabine en nab-paclitaxel t.o.v. placebo in combinatie met
gemcitabine en nab-paclitaxel te bepalen bij de eerstelijns behandeling van
patienten met uitgezaaid ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier.

Binnen de studie wordt onderzocht of blokkade van de "Transforming" Groei
Factor β (TGFβ) in combinatie met gemcitabine en nab-paclitaxel, het ontstaan
van fibrose kan reduceren bij uitgezaaid ductaal adenocarcinoom van de
alvleesklier, chemo gevoeligheid kan herstellen en nagaan indien deze combi
behandeling uiteindelijk kan leiden tot een langere overlevingskans en een
verbetering van de klinische resultaten.
Een inloopdeel ( safety run-in deel) zal eerst worden gedaan om de aanbevolen
dosering voor NIS793 in combinatie met de standaardbehandeling te bevestigen.

Dit is een multi-center, dubbel-blind, 2-armige, gerandomiseerd fase III studie
die uit 2 delen bestaat: een inloopdeel (safety run-in) en een 2-armige
randomisatie deel.
De studie zal in verschillende werelddelen lopen.

Inloopdeel (Safety run-in): Ongeveer 10 patienten zullen hieraan deelnemen met
een aanbevolen start dosis waarbij de data van minstens 6 patienten kan worden
geevalueerd; echter indien de start dosis niet meer wordt aanbevolen en het
noodzakelijk blijkt dat een lagere dosis moet worden gehanteerd, dan zullen nog
10 patienten aan dit deel van de studie moeten deelnemen

Randomisatie deel: Ongeveer 480 patienten zullen voor dit deel worden
gerandomiseerd (1:1 ratio) binnen de 2 armen (~240/per arm). Patienten zullen
worden gestratificeerd bij randomisatie op ECOG status (0 t.o.v. 1),
aanwezigheid van uitzaaiing in de lever (ja t.o.v. nee), en op regio
(Noord-Amerika, Europa, en Australie t.o.v. andere landen ).

Inloopdeel (Safety run-in): combinatie NIS793 met gemcitabine en nab-paclitaxel Randomisatie deel Patienten zullen worden gerandomiseerd op 2 behandeling: • Onderzoeksarm (Arm A): combinatie NIS793 met gemcitabine en nab-paclitaxel • Controle arm (Arm B): combinatie placebo met gemcitabine en nab-paclitaxel Een cyclus duurt 28 dagen

De extra belasting voor de patient is vooral de duur van de bezoeken, de extra
bloedafnames (met name PK en biomarker onderzoek), indien van toepassing
zwagerschapstesten, en het invullen van de vragenlijsten. De bezoeken duren
langer ivm extra bloedafnames, observatie periode na NIS793 toediening. Er zijn
een aantal extra bezoeken zoals screening,end of trial en indien van toepassing
de folllow up bezoeken. De frequentie van de bezoeken volgt het
doseringsschema van de standard of care gemcitabine en nab-paclitaxel, echter
bezoeken duren langer.

Zoals bij elke toediening van de medicijnen kunnen er bijwerkingen optreden.
Echter de patient wordt geobserveerd alvorens hij naar huis mag en de
bloedwaarden worden regelmatig gecontroleerd. Indien nodig kan er een dosis
reductie van de chemobehandeling worden gegeven. Ook kunnen chemo en NIS793
gift uitgesteld overgeslagen worden indien arts die medisch noodzakelijk
acht/of verantwoord vindt.

Indien patient toestemming geeft worden er extra biopten afgenomen.