Multicenter gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3 onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van anifrolumab bij volwassen patiënten met actieve proliferatieve lupus nefritis

Lupus nefritis (verder afgekort als LN) is een ontsteking van de nieren
(*nefritis*) door de ziekte systemische lupus erythematodes (afgekort als SLE).
SLE is een ziekte van het afweersysteem van het lichaam. Het afweersysteem
beschermt het lichaam tegen ziektekiemen, zoals bacteriën en virussen, maar bij
SLE valt het afweersysteem eigen organen aan. In deze organen ontstaan
ontstekingen. Bij ongeveer de helft van de patiënten met SLE zijn de nieren
aangetast. Daardoor lekken eiwit en bloedcellen in de urine en gaat de werking
van de nieren achteruit.
Met de huidige standaardbehandeling wordt geprobeerd om de verschijnselen te
verminderen en om de verslechtering van de nierwerking af te remmen. Er is
echter behoefte aan nieuwe geneesmiddelen die werkzamer en/of veiliger zijn dan
de huidige behandeling.
Anifrolumab is een monoklonaal antilichaam dat speciaal in het laboratorium
gemaakt is om het effect van bepaalde onderdelen van het afweersysteem (de
zogenaamde type 1 interferonen) te blokkeren. Deze interferonen spelen naar
alle waarschijnlijkheid een rol bij LN. Blokkade van de interferonen met
anifrolumab vermindert de ontstekingsreactie in de nieren. Er wordt verwacht
dat ook de verschijnselen daardoor zullen verminderen. Anifrolumab wordt in
medisch-wetenschappelijke onderzoeken getest als behandeling tegen SLE, met en
zonder LN.
Anifrolumab is nog niet door de Nederlandse overheid goedgekeurd
(*geregistreerd*). Artsen mogen het middel nog niet voorschrijven aan
patiënten. Anifrolumab is sinds augustus 2021 in de Verenigde Staten
geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met SLE als toevoeging aan de
standaardbehandeling.
De standaardbehandeling voor LN, die tijdens dit onderzoek wordt toegepast,
bestaat uit mycofenolaat mofetil (afgekort als MMF) en steroïden, zoals
prednison. MMF en steroïden zijn in Nederland geregistreerd voor andere
behandelingen, maar niet voor de behandeling van LN. Toch worden ze er vaak
voor gebruikt.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506359-68-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

In dit onderzoek wordt er bekeken hoe veilig het nieuwe middel anifrolumab is
voor de behandeling van lupus nefritis en hoe goed het werkt. De werking van
anifrolumab wordt vergeleken met de werking van een placebo. Anifrolumab en
placebo (*de onderzoeksmedicatie*) worden tijdens dit onderzoek toegevoegd aan
de gebruikelijke behandeling (*de standaardbehandeling*) van lupus nefritis.

- Hoofddoelstelling:
Om de werkzaamheid van anifrolumab te evalueren vergeleken met placebo zoals
toegevoegd aan de SOC bij patiënten met actieve proliferatieve LN op het
aandeel van deelnemers die Complete Renal Response behalen.

- Belangrijkste Secundaire doelstellingen:
Om de werkzaamheid van anifrolumab te evalueren vergeleken met placebo zoals
toegevoegd aan de SOC bij patiënten met actieve proliferatieve LN op :
* Aanhoudende OCS-reductie
* Beginmoment van de aanhoudende CRR
* Proteïnurie
* Beginmoment van niergerelateerde bijwerking of overlijden tot en met week 52
* Beginmoment van niergerelateerde bijwerking of overlijden tot en met week 76

Voor alle doelstellingen, zie tabel 4 in het protocol.

Dit is een gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase 3 onderzoek
naar de werkzaamheid en veiligheid van anifrolumab bij volwassen patiënten met
actieve proliferatieve lupus nefritis.

Deelnemers zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1: 1 om anifrolumab te ontvangen: 900 mg IV Q4W voor de eerste 6 dosissen (Weken 0 tot 20) en 300 mg IV Q4W voor de rest van de studie, of een overeenkomende placebo gedurende de hele behandelingsperiode. Randomisatie zal worden gestratificeerd met behulp van de volgende factoren: • UPCR > 3 vs <= 3 mg/mg • Nieuw begin versus terugvallende LN • Ras (wit versus niet wit)

Patienten zullen vaker naar het ziekenhuis moeten komen en de visites zullen
langer zijn dan normaal. Patiënten zullen devolgende onderzoeken moeten
ondergaan tijdens de studie:
- Bespreking van ziektegeschiedenis.
- Bespreking van algehele gezondheid, eventuele verschijnselen die kunnen
wijzen op een corona- en/of tuberculose-infectie en eventuele geestelijke
problemen (bijvoorbeeld depressie). Bespreking van de medicijnen die worden
gebruikt. Een aantal vragen moeten op een tablet worden beantwoord.
- Lichamelijk onderzoek.
- Controle van bloeddruk, pols, ademhaling, temperatuur, lengte en gewicht.
- Bloedonderzoek (inclusief onderzoek naar TBC, leverontsteking [hepatitis] en
HIV). Er wordt gedurende het hele onderzoek ongeveer 585 ml bloed afgenomen.
- Speeksel of wattenstokje voor onderzoek naar het coronavirus.
- Urineonderzoek (24 uurs urine en eerste ochtendurine).
- Zwangerschapstest
- *Hartfilmpje* (ECG).
- Röntgenfoto of CT-scan van de longen.
- baarmoederhalskankerscreening: Dit onderzoek hoeft misschien niet gedaan te
worden als het in de afgelopen 2 jaar gedaan is en de uitslag beschikbaar en
niet afwijkend is. Als de deelneemster jonger is dan 25 jaar en nog geen
seksuele activiteiten heeft, of als de deelneemster een hpv vaccinatie heeft
gehad, dan kan het zijn dat een uitstrijkje/HPV test niet gedaan hoeft te
worden.
- Nierbiopsie. Dit onderzoek hoeft niet gedaan te worden als het in de
afgelopen 6 maanden gedaan is.
- Het invullen van vragenlijsten over de algehele gezondheid, over depressie en
gedachten van zelfdoding, corona en over TBC.

De studie bestaat uit een:
- screening periode: tot 30 dagen
- behandel periode: 76 weken - Studiebezoeken zullen elke 4 weken (+/- 7 dagen)
plaatsvinden.
- Open-labelperiode: 52 weken - Studiebezoeken zullen elke 4 weken (+/- 7
dagen) plaatsvinden.
- Follow-up periode: Na de laatste toediening van de studiemedicatie/placebo
vinden twee opvolgbezoeken plaats (4 weken en 8 weken na de laatste toediening
van studiemedicatie/placebo).

Mogelijke bijwerkingen van anifrolumab:
Sinds 18 januari 2020 hebben 1030 patiënten een of meer keer de
onderzoeksmedicatie gebruikt tijdens een lopend onderzoek.
- De meest gebruikelijke bijwerkingen die gemeld zijn bij meer dan 3 op de 100
patiënten die de onderzoeksmedicatie gebruikten, zijn: Verkoudheid, infectie
van de bovenste luchtwegen, urineweginfectie, een reactie die verband hield met
het infuus, hoofdpijn, gordelroos, rugpijn, hoesten, gewrichtspijn,
bijholteontsteking, braken, misselijkheid, koortslip, allergische reactie,
diarree, darminfectie, zuurbranden, maagpijn, moeite met inslapen en verhoogde
bloeddruk.
- Ernstige bijwerkingen die gemeld zijn bij 2 of meer patiënten die de
onderzoeksmedicatie gebruikten, zijn: Longontsteking, angio-oedeem onder de
huid), blindedarmontsteking, astma, pijn op de borst en darminfectie.

Mogelijke bijwerkingen van MMF:
- Ernstige infecties en kanker: MMF onderdrukt de werking van het afweersysteem
van het lichaam. Het is een zogenoemd immunosuppressivum. Deze middelen
verminderen de afweer tegen infecties. Daardoor wordt het lichaam gevoeliger
voor allerlei infecties, wat kan leiden tot ernstige complicaties en - in
zeldzame gevallen - overlijden. Door MMF kan ook het risico op bepaalde vormen
van kanker groter worden.
- Bloedcellen: MMF kan de productie van bloedcellen onderdrukken. Bijvoorbeeld
van witte bloedcellen, waardoor infecties minder goed bestreden kunnen worden
en van rode bloedcellen waardoor het transport van zuurstof door het lichaam
minder goed is.
- Maag en darmen: Door MMF kunnen zweren en bloedingen in maag en darmen
ontstaan. In zeer zeldzame gevallen kan dit leiden tot ontsteking van de
alvleesklier De alvleesklier zorgt onder andere voor de voedselvertering.
- Zwangerschap en borstvoeding: Als de vader of de moeder MMF gebruikt, wordt
het risico op een miskraam vroeg in de zwangerschap groter. MMF kan ook
geboorteafwijkingen veroorzaken. Als de moeder MMF gebruikt, kan het middel via
de moedermelk schade aan het kind toebrengen.

Mogelijke ongemakken van de metingen tijdens het onderzoek:
De onderzoekstesten worden ook tijdens de gebruikelijke medische behandeling
regelmatig toegepast.
- Toediening van de onderzoeksmedicatie: Er kunnen klachten optreden op de
plaats waar het infuus zit of heeft gezeten: infectie, roodheid, zwelling, pijn
en verharding van het weefsel.
- Bloedafname: De prik kan wat last of pijn veroorzaken en erna kan een blauwe
plek op de prikplaats ontstaan. De klachten verdwijnen met een paar dagen. Ook
kan men tijdens de bloedafname last krijgen van duizeligheid, misselijkheid of
flauwvallen. Er wordt gedurende het onderzoek ongeveer 641ml bloed afgenomen in
ruim 2 jaar. T
- Baarmoederhalskankerscreening: Bij vrouwen kan een gynaecoloog een
uitstrijkje (het afnemen van wat cellen van de baarmoedermond) of een hpv test
doen. De arts brengt een speculum (eendenbek) in de vagina in om de
baarmoederhals zichtbaar te maken. Dat kan een gevoel van druk in het bekken
geven. Na afloop kan de baarmoedermond een beetje nabloeden. Afhankelijk van de
uitslag kan een vervolgafspraak nodig zijn.
- ECG (*hartfilmpje*): De plakkers van het ECG kunnen wat huidirritatie geven
met roodheid en jeuk.
- Foto of CT-scan van de longen: Bij dit soort onderzoek staat men bloot aan
wat meer straling dan gewoonlijk. In het dagelijks leven staan wij allemaal
bloot aan een achtergrondstraling van ongeveer 2,5 millisievert (mSv) per jaar.
De extra straling door een longfoto (0,1 mSv) is gelijk aan de
achtergrondstraling gedurende een paar weken. De extra straling door een
CT-scan van de longen (1,5 mSv) is gelijk aan de achtergrondstraling gedurende
ongeveer een half jaar.