Studie naar genetische factoren in de ziekte van Parkinson - II

De recente ontdekking van genmutaties die Mendeliaanse vormen van de ziekte van
Parkinson (ZvP) veroorzaken, zoals die in het a-synucleine, parkin, DJ-1,
PINK1, en het LRRK2 gen, hebben nieuwe aanwijzingen in de ontstaansmechanismen
van de ziekte geboden. Echter, geen van deze mutaties is veelvoorkomend in de
Nederlandse populatie en de etiologie van de ziekte blijft hier bijna volledig
onbekend. Recente grootschalige genome-wide association studies (GWA) hebben de
rol van veelvoorkomende varianten in verschillende loci als risicofactoren voor
de sporadische vormen van deze ziekte in de Europese populatie aangetoond.
Echter, deze varianten vertonen een zeer lage penetrantie, en hoewel deze
alleen verantwoordelijk zijn voor een gedeelte van de erfelijkheid van de
ziekte op populatieniveau, verklaren deze niet de familiaire aggregatie van de
ZvP.
Uit deze data blijkt dat de meeste genetische determinanten van de ZvP nog niet
geidentificeerd zijn in verschillende populaties, waaronder de Nederlandse.
Derhalve bestaat er ruimte om nieuwe hoog-penetrante mutaties in een of
meerdere ZvP­ veroorzakende genen te ontdekken. De indentificatie van
ZvP-veroorzakende genen is dringend nodig, daar deze genen mogelijk belangrijke
aanwijzingen bieden over de pathogenese van de ziekte, de identificatie van
biomarkers en over innovatieve therapeutische opties.
In het post-GWA tijdperk wint de aandacht voor families met ZvP, die een grote
kans hebben op het dragen van hoog-penetrante mutaties, daarom nieuw terrein.
De Nederlandse populatie lijkt erg geschikt voor familiaire genetische studies,
daar grote families nog vaak voorkomen, familiebanden hecht zijn, en er
uitstekende genealogische gegevens beschikbaar zijn voor onderzoekers.

Het doel van het onderzoek is:
1. Het identificeren van nieuwe genetische varianten die de ZvP veroorzaken of
een risicofactor zijn
2. Het klinische fenotype geassocieerd met de ZvP vaststellen bij bepaalde
genetische varianten
3. Het onderzoeken van het moleculaire mechanisme van de ZvP bij bepaalde
genetische varianten

De studie omvat de volgende stappen:
1. Recruteren van families met de ZvP en sporadische patienten met de ZvP met
een vroege leeftijd van ontstaan en niet gerelateerde controles;
2. nauwkeurig vastleggen van het klinische fenotype;
3. analyse van de bekende PD-genen;
4. genetisch koppelingsonderzoek en next generation sequencing (whole exome,
whole genome sequencing) om nieuwe ziekte veroorzakende genen te identificeren;
5. screening van alle PD patienten (familiaire en sporadische) om het fenotype
te beschrijven geassocieerd met de nieuw geidentificeerde genen;
6. onderzoeken van het moleculaire ziekte mechanisme met in-vitro neuronale en
gliale cel modellen, verkregen uit pluripotente stamcellen (iPS) van cellen van
patienten met specifieke genetische mutaties en niet verwanten controles.

Deelname aan deze studie brengt een verwaarloosbaar risico met zich mee en we
verwachten geen serieuze bijwerkingen. Het afnemen van een perifeer veneus
bloedmonster (max. 20 ml) is een routine, minimaal invasieve procedure, en zal
worden uitgevoerd door een ervaren en gediplomeerde verpleegkundige of arts.
De neurologische en neuropsychologisch onderzoeken zijn gestructureerd en zijn
reeds uitgebreid getest, waarbij geen risico's naar voren zijn gekomen.

Een nadeel kan zijn dat er minimale kwetsuur en lokale gevoeligheid ontstaat op
de plaats van afname van het bloedmonster of de huidbiopsie. Alie patienten
worden gecontroleerd op goede stolling van het wondje. Een gedeelte van de
patienten en familieleden zal gevraagd worden voor een huidbiopsie. Voorafgaand
aan de biopsie zal de huid worden verdoofd met een creme. De biopsie is een
minimaal invasieve procedure, waarna enige littekenvorming kan optreden en er
een kleine kans bestaat op een infectie.

Tijdens de interviews en de neuropsychologische testen, kan de deelnemer te
allen tijde het onderzoek staken zonder opgave van reden.