Een blind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 1-onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van meerdere oplopende doses BIIB132 die intrathecaal worden toegediend aan volwassenen met spinocerebellaire ataxie type 3

SCA3 is een zeldzame, autosomaal dominante erfelijke neurodegeneratieve
aandoening met een onvervulde medische behoefte waarbij patiënten dringend
behoefte hebben aan een effectieve therapie om de ziekteprogressie te vertragen
en de kwaliteit van leven te verbeteren. Momenteel is er geen specifieke
goedgekeurde therapie beschikbaar om de klinische progressie van SCA3 te
vertragen; alle patiënten raken dus onherroepelijk gehandicapt en komen
voortijdig te overlijden.

BIIB132 is een ASO die wordt ontwikkeld als behandeling voor SCA3. BIIB132 is
specifiek gericht op pre-mRNA-expressie van het coderende gen, ATXN3. Er wordt
verondersteld dat een daling van het aantal ATXN3-eiwitten de eiwitaggregatie
zal verminderen en de progressie van de ziekte zal vertragen.

Het evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van meerdere oplopende
doses BIIB132 die via IT-injectie worden toegediend aan deelnemers met SCA3.

Dit is een wereldwijd, blind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase
1-onderzoek naar meerdere oplopende doses BIIB132 bij volwassenen met
spinocerebellaire ataxie type 3.

De proefpersonen worden toegewezen aan een van de vijf cohorten, afhankelijk van het moment waarop ze aan het onderzoek deelnemen. Zowel BIIB132 als de placebo zullen intrathecaal worden toegediend. De dosis BIIB132 is afhankelijk van het cohort: • Cohort 1: 10 mg BIIB132 of placebo • Cohort 2: 20 mg BIIB132 of placebo • Cohort 3: 40 mg BIIB132 of placebo • Cohort 4: 70 mg BIIB132 of placebo • Cohort 5: 100 mg BIIB132 of placebo

De deelname aan het onderzoek duurt maximaal 44 weken: screening tot maximaal 6
weken, behandeling van 12 weken en follow-up van ongeveer 26 weken. Deelnemers
moeten het onderzoekscentrum maximaal 11 keer bezoeken en hebben tot 8
telefoongesprekken, afhankelijk van het cohort waarin ze zijn ingedeeld.

Naast hetgeen genoemd is in sectie E6 zullen proefpersonen worden onderworpen
aan: vragen met betrekking tot de medische voorgeschiedenis, het gebruik van
co-medicatie/-procedures en bijwerkingen; MRI-scans; afname van urinemonsters;
meting van vitale functies; lichamelijk onderzoek; neurologisch onderzoek;
beoordelingen voor het meten van SCA3-symptomen; SARS CoV-2-test; QMA-A; ECG's
en vragenlijsten over door de patiënt gerapporteerde resultaten. Ook zullen
proefpersonen worden onderworpen aan bloedonderzoek door venapunctie, afname
van liquormonsters en intrathecale injectie van het onderzoeksmiddel.

Van deelnemers wordt verwacht dat ze niet deelnemen aan andere medische
onderzoeken, de afspraken voor bezoeken nakomen, de instructies van het
onderzoeksteam volgen, te allen tijde een patiëntenkaart bij zich dragen en
geschikte anticonceptiemethoden gebruiken. Ook zal deelnemers worden gevraagd
niet met andere deelnemers te praten over hun deelname aan het onderzoek, zoals
via sociale media, online forums of elders in het openbaar.

Er is geen klinische onderzoek gedaan naar BIIB132, dus het precieze risico bij
mensen is onbekend. Onderzoeken bij NHP's (niet-humane primaten) toonden echter
verdraagbaarheid van BIIB132 tot 40 mg na vier IT-injecties om de 4 weken
gedurende 13 weken. BIIB132 werd goed verdragen bij muizen na vier
ICV-injecties om de 4 weken. Bij beide soorten waren de klinische symptomen in
overeenstemming met de symptomen die werden waargenomen na intrathecale
toediening van ASO's. Toename van de incidentie van voorbijgaande tremor,
gebrek aan coördinatie en beperkt gebruik van de achterste ledematen werd
waargenomen in de groepen met middelmatige (20 mg) en hoge dosis (40 mg) bij
NHP's.

Er zijn potentiële veiligheidsrisico's verbonden aan de toediening van ASO's,
aangezien sommige eerder bestudeerde ASO's bijwerkingen veroorzaakten bij
deelnemers aan klinische onderzoeken. Dit onderzoek is opgezet met de juiste
dosisescalatie, veiligheidsmonitoring en stopregels om de risico's voor de
deelnemers tot een minimum te beperken.

SCA3 is een zeldzame, slopende, autosomaal dominante neurodegeneratieve
aandoening die wordt gekenmerkt door een slechte prognose en matige
ziekteprogressie. Er is een onvervulde medische behoefte waarbij patiënten
dringend behoefte hebben aan een effectieve therapie om de ziekteprogressie te
stoppen of te vertragen en de resultaten te verbeteren, inclusief de
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven. De resultaten van dit onderzoek
kunnen belangrijke inzichten bieden en de ontwikkeling van een therapie voor
SCA3 ondersteunen. De voordeel-risico-overwegingen rechtvaardigen daarom de
ontwikkeling van BIIB132 voor de behandeling van SCA3.