Een onderzoek met meervoudige oplopende dosis (MAD, multiple ascending dose) naar de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van VRDN-001, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen de IGF-1-receptor, bij normale gezonde vrijwilligers (NGV's) en personen met de oogziekte van Graves (TED, thyroid eye disease)

Thyroid Eye Disease (TED) is een auto-immuun ziekte met een breed scala aan
klinische presentaties, zoals droge ogen, verhoogde traanklierproductie, locale
irrritatie en terugtrekkende oogleden. Bij voortschrijdend ziektebeeld
verergeren de klachten en symptomen die optreden, zoals proptose, diplopie,
beperking van ducties en versies en verdrukking van de oogzenuw gevolgd door
gezichtsverlies.
Deze klachten en symptomen veroorzaken moeilijkheden met werken, autorijden,
lezen en andere dagelijkse activiteiten, en het leidt tot psychosociale
problemen en sociale isolatie. Veel patienten met TED ondergaan tenminste 5 tot
7 jaren medische en chirurgische behandelingen, voordat zij een stabiele
toestand bereiken, waarbij zij fysiek, emtioneel en visuele veranderingen
hebben ondergaan met een overweldigende impact op hun kwaliteit van leven.

Gedurende de active fase van de ziekte richt de behandeling zich op behoud van
gezichtsvermogen en de integriteit van de cornea, evenals anti-onstekings
behandeling. Er is geen directe therapie beschikbaar voor diplopie en proptose,
noch voor periorbitaal oedeem en tergutrekking van het ooglid. De huidige
behandelingen voor TED zijn over het algemeen incompleet en onbevredigend voor
zowel de patient als de behandelaars. Wanneer de symptomen en klachten
verergeren, zijn de enige alternatieven extraoculiare chirurgie, orbitale
bestraling en orbitale decompressie. Wederom zijn ook deze interventies
incompleet en vaak onvoldoende.

De onderliggende pathologie van TED is de activering van een inflammatoire
cascade in de orbitale kegel, primaire veroorzaakt door auto-antilichamen tegen
de thyroid stimulating hormone receptor (TSHR) waarvan bekend is dat deze
'cross talk' vertoont (transactivatie) met de IGF-1R. Transactivatie tussen de
TSHR en de IGF-1R vormt de basis van het therapeutische gebruik van anti-IGF-1R
monoklonale anitlichamen (mAbs) bij TED.

De anti-IGF-1R benadering is van klinische waarde gebleken. Teprotumumab, een
mAb gericht tegen de IGF-1 receptor, is effectief gebleken in het reduceren van
proptose, diplopie en ontsteking bij patient met actieve TED. Daarom mag van
VRDN-001, eveneens een mAb gericht tegen de IGF-1 receptor, tevens een
therapeutisch effect verwacht worden bij TED patienten.
In deze studie wordt de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van
VRDN-001 onderzocht, evenals de farmacokinetische (PK) en farmacodynamische
(PD) profielen, bij NGV's en patiënten met TED over een dosisbereik van 3,0 tot
20,0 mg/kg.

De reden voor het selecteren van 5 infusies als doseringsschema in het actieve
TED pivotale deel van de studie (THRIVE) is gebaseerd op beschikbare
tussentijdse VRDN-001 gegevens en gepubliceerde informatie voor teprotumumab
die hebben aangetoond dat meer dan 90% van de proptoserespons wordt waargenomen
na de eerste 5 infusies met minimale verdere verbetering daarna. Bovendien was
in de VRDN-001-101 actieve TED MAD-studie de tijd tot een proptoserespons,
gedefinieerd als een vermindering ten opzichte van de uitgangswaarde van 2 mm
in het studieoog (zonder een toename van 2 mm in het andere oog) zoals gemeten
met een exoftalmometer, tussen 3 en 4 weken, vergeleken met de mediane tijd tot
respons van 6,4 weken voor teprotumumumab. Dit correleerde met de tijd tot een
vermindering van de tekenen symptomen (CAS) tot een score van 0 of 1, die ook
optrad tussen week 3 en 4 in de VRDN-001-101 actieve TED MAD-studie. Deze
resultaten suggereren dat de vereiste duur van behandeling met VRDN-001 korter
zou kunnen zijn dan gezien met teprotumumab.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512244-36-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De doelstellingen van het onderzoek zijn: het vaststellen van de veiligheid,
verdraagbaarheid en werkzaamheid van VRDN-001 en de farmacokinetische (PK) en
farmacodynamische (PD) profielen van VRDN-001, bij GV's en patiënten met TED
over een dosisbereik van 3,0 tot 20,0 mg/kg.

De onderzoeksopzet is gerandomiseerd, dubbelgemaskeerd en placebogecontroleerd,
waarbij zowel de deelnemer als het centrumpersoneel (met uitzondering van de
medewerkers van de apotheek die het infuusmiddel bereiden) gemaskeerd zijn voor
de behandeling, en de opdrachtgever wordt die niet gemaskeerd.

De deelnemers aan het MAD-onderzoek zullen bestaan uit zowel GV's als
proefpersonen met TED. In de EU worden uitsluitend patienten met TED
geincludeerd in de studie (geen gezonde vrijwilligers).

Er worden drie dosisniveaus (in HVs en actieve TED MAD patiënten) geëvalueerd:
3,0 (laag), 10,0 (middelhoog) en 20,0 (hoog) mg/kg. Elke proefpersoon ontvangt
twee doses, toegediend via een intraveneus infuus, met 3 weken ertussen. Het
cohort met de lage dosis zal bestaan uit 4 GV's die in een verhouding van 3:1
worden gerandomiseerd (VRDN-001:placebo) en het cohort met de middelhoge en
hoge dosis zal bestaan uit 4 GV's en 8 deelnemers met actieve TED waarbij elke
groep in een verhouding van 3:1 wordt gerandomiseerd (VRDN-001:placebo). Een
onafhankelijke commissie voor toezicht op de veiligheid (DSMB, Data Safety
Monitoring Board) beslist of dosisescalatie kan plaatsvinden, van lage dosis
naar middelhoge dosis en van middelhoge dosis naar hoge dosis, één week nadat
de vierde GV op elk dosisniveau zijn of haar tweede infusie heeft gehad. In het
laagste dosisniveau worden 4 GV's ingesloten, gerandomiseerd in een verhouding
van 3:1 (VRDN-001:placebo). Twee GV's ('sentinel'-deelnemers) op het lage
dosisniveau worden behandeld en gevolgd gedurende 1 week na hun eerste infusie
voordat de volgende 2 GV's op het lage dosisniveau worden behandeld. Als een
dosisbeperkende toxiciteit (DLT, dosis limiting toxicity) (gedefinieerd als een
ongewenst voorval (AE) met een ernst >= graad 3 op de Common Terminology
Criteria for Adverse Events (CTCAE)-schaal (referentie bijlage 3 in het
protocol)) optreedt bij een van de GV's met een lage dosis die actief
geneesmiddel krijgen, zal een tweede cohort van 4 GV's worden ingesloten,
gerandomiseerd in een verhouding van 3:1 (VRDN-001:placebo), en behandeld met
de lage dosis om te bevestigen dat er geen bijkomende DLT's zijn voorafgaand
aan de dosisescalatie. In het geval van een graad 4 gerelateerde toxiciteit bij
een deelnemer, wordt de deelnemer uit de behandeling gehaald en zal de
onafhankelijke Data Safety Monitoring Board (DSMB) de gegevens beoordelen en
aanbevelingen doen. Op het middelhoge dosisniveau zal parallel aan de
veiligheidsevaluatie bij GV's, worden begonnen met de insluiting van deelnemers
met actieve TED nadat de eerste twee 'sentinel'-GV's op het middelhoge
dosisniveau zijn behandeld en gedurende één week na hun eerste dosis zijn
gevolgd. Als een DLT optreedt bij een van de GV's met een middelhoge dosis die
actief geneesmiddel ontvangen, zal de dosisescalatie niet plaatsvinden totdat
alle 8 deelnemers met actieve TED zijn behandeld zonder een nieuwe DLT. De
onderzoekers worden samen met de DSMB betrokken bij de beslissing om de dosis
al dan niet te verhogen. Als de dosisescalatie van de GV's van de middelhoge
naar de hoge dosis heeft plaatsgevonden terwijl de deelnemers met actieve TED
nog steeds op het middelhoge dosisniveau worden behandeld en er een tweede DLT
optreedt op het middelhoge dosisniveau, dan zullen verdere behandelingen op het
middelhoge en hoge dosisniveau onmiddellijk worden stopgezet en zal het lage
dosisniveau als de maximaal verdraagbare dosis (MTD, maximal tolerable dose)
worden beschouwd. De MTD zal worden gedefinieerd als de dosis waarbij niet meer
dan 1 DLT optrad en er zullen geen verdere behandelingen plaatsvinden op een
hoger dosisniveau dan de MTD. Tegelijkertijd zal op het hoge dosisniveau,
parallel aan de veiligheidsevaluatie bij GV's, worden begonnen met de
insluiting van proefpersonen met actieve TED nadat de eerste twee
'sentinel'-GV's op het hoge dosisniveau zijn behandeld en gedurende één week na
hun eerste dosis zijn gevolgd. Als er meer dan één DLT optreedt onder de GV's
en deelnemers met actieve TED bij de hoge dosis, zal de middelhoge dosis als
MTD worden beschouwd. Als de hoge dosis als MTD wordt gekozen en de middelhoge
en hoge doses vergelijkbare aanwijzingen voor klinische activiteit wat betreft
het responscijfer voor proptosis vertonen, kunnen 8 deelnemers met actieve TED
worden ingesloten in de lage dosis (3,0 mg/kg) en kan op basis van die gegevens
nog een cohort van 8 deelnemers met actieve TED worden ingesloten bij een lage
tussendosis (5,0 mg/kg), waarbij beide cohorten in een verhouding van 3:1
worden gerandomiseerd (VRDN-001:pla


cebo), om een dosisresponscurve voor klinische activiteit vast te stellen.

Er zullen ook twee extra cohorten van deelnemer met chronische TED
(gedefinieerd als die proefpersonen met symptomen van TED die zich meer dan 1
jaar voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek hebben aangediend), worden
ingesloten en behandeld met respectievelijk 10 mg/kg VRDN-001 en nog een dosis
(te selecteren op basis van de resultaten van de MAD-cohorten voor actieve
TED). Beide cohorten worden in een verhouding van 3:1 gerandomiseerd
(VRDN-001:placebo) en kunnen op elk moment na voltooiing van de inschrijving
van het MAD-cohort van 20 mg/kg voor actieve TED sequentieel worden
ingeschreven.

De HV en Actieve TED MAD-gedeeltes van het onderzoek zijn afgerond. Het
chronische TED MAD-gedeelte van de studie is volledig gerekruteerd maar blijft
actief.

Het centrale deel van de (THRIVE) zal een gerandomiseerde, dubbel gemaskeerde
(inclusief de sponsor) en placebogecontroleerde studie zijn bij actieve
TED-deelnemers van wie de tekenen en symptomen zich binnen 15 maanden na
screening hebben gemeld. De gekozen dosis is 10mg/kg (wat de helft is van de
maximaal geteste dosis in het actieve TED MAD-gedeelte van de studie). De
studie zal bestaan uit 90 deelnemers (om 78 evalueerbare deelnemers te
verzekeren bij het primaire eindpunt op 3 weken na de vijfde infusie (d.w.z.
week 15), gerandomiseerd met een toewijzingsverhouding van 2:1, (60 deelnemers
actief: 30 deelnemers placebo), gestratificeerd bij baseline volgens het niveau
van proptose (> of gelijk aan 23 mm, J/N), en zal de werkzaamheid van 5
infusies van 10 mg/kg VRDN-001 toegediend met intervallen van 3 weken
vergelijken met placebo.

Deelnemers aan het centrale deel van deze studie (THRIVE) werden ofwel
gerandomiseerd (1:1:1) naar 5 infusies of 8 infusies versus placebo (zoals in
alle vorige versies 7.0 en daarvoorafgaand van het VRND-001-101 protocol) of
zullen worden gerandomiseerd (2:1) naar 5 infusies versus placebo, sinds versie
8.0 van het protocol), elk toegediend als IV infusies met intervallen van 3
weken. Alle deelnemers krijgen in totaal 5 tot 8 infusies om de maskering te
behouden, zoals bepaald door de protocolversie waarin de deelnemers werden
gerandomiseerd. Voor deelnemers die eerder gerandomiseerd waren voor 8 infusies
en die meer dan 5 infusies hebben ontvangen, worden verdere infusies stopgezet.
De actieve TED pivotal deel van de studie is nog lopend.

Deelnemers die als non-responders worden beschouwd na 3 weken na de vijfde
infusie (d.w.z. week 15) in het centrale deel van de studie, kan de optie
worden aangeboden om zich in te schrijven voor een open-label
behandelingsstudie waar zij nog 5 infusies VRDN-001 zullen ontvangen met
intervallen van 3 weken voor een verdere behandeling van 12 weken. Voor sommige
landen, volgens de vereisten van de lokale gezondheidsautoriteit kan worden
ontmaskerd voorafgaand aan de beslissing om deel te nemen aan het open-label
behandelingsonderzoek. Een niet-responder wordt gedefinieerd als:
o Een deelnemer die geen reductie van >= 2 mm ten opzichte van de
uitgangswaarde in proptosis bereikte (zoals gemeten met een exophthalmometer)
in het onderzoeksoog 3 weken na de vijfde infusie (d.w.z. week 15)
OF
o Een deelnemer die een reductie van >= 2 mm ten opzichte va

Er worden drie dosisniveaus geëvalueerd bij GV>s en MAD deelnemers met actieve TED. Een groep ontvangt twee maal een IV infuus met VRDN-001 in een van de volgende doseringen: 3,0 (laag), 10,0 (middelhoog) en 20,0 (hoog) mg/kg. Elke deelnemer ontvangt twee doses, toegediend via een intraveneus infuus, met 3 weken ertussen. De andere groep ontvangt eveneens tweemaal een IV infuus met placebo (fysiologisch zout). Deelnemers aan het pivotale deel van dit onderzoek (THRIVE) werden ofwel gerandomiseerd (1:1:1) naar 5 infusies of 8 infusies versus placebo of zullen worden gerandomiseerd (2:1) naar 5 infusies versus placebo, elk toegediend als IV-infusies met een interval van 3 weken. Voor deelnemers die eerder gerandomiseerd werden naar 8 infusies en die meer dan 5 infusies hebben gekregen, zullen verdere infusies worden stopgezet. VRDN-001 is een gehumaniseerd mAb gericht op IGF-1R. VRDN-001 wordt geleverd als een oplossing met daarin 25 mg/ml of 50 mg/mL antilichaam in 4,0 ml extraheerbaar volume in 10R-flacons, bevroren bij -20 ± 5oC. De apotheker of andere gekwalificeerde, opgeleide en gedelegeerde persoon die de infuuszakken klaarmaakt, zal niet gemaskeerd worden voor de behandeling en zal ofwel 100 ml (cohort met lage dosis) ofwel 250 ml (cohort met middelhoge en hoge dosis) zakken zoutoplossing verstrekken met of zonder VRDN-001 toegevoegd, volgens het Randomization and Trial Supply Management (RTSM)-systeem. Het volume zoutoplossing dat uit de zakken wordt verwijderd, is gelijk aan het volume VRDN-001 dat wordt toegevoegd om de maskering in stand te houden. DeIn het MAD-onderzoek worden de zakken worden toegediend met een snelheid van 2,8 ml per minuut, wat neerkomt op 36 (±10) en 90 (±15) minuten voor respectievelijk de zakken van 100 ml en 250 ml. In het pivotale deel van het onderzoek worden de zakken van 250 ml gedurende de eerste 15 minuten met 2-3 ml per minuut toegediend en daarna oplopend tot 8-9 ml per minuut, voor het eerste infuus dat ongeveer 40 (±10) minuten duurt. Elke daaropvolgende infusie wordt toegediend met 8-9 ml per minuut, wat neerkomt op ongeveer 30 (±10) minuten voor de totale infusie.

Belasting:
Patienten zullen de volgende proceures en testen ondergaan:
- IV infuus met studiemedicatie (250 ml), 2 maal voor MAD cohort en 5 maal voor
Pivotaal cohort , gedurende max. 90 min.
- Oogonderzoeken, 6 maal (MAD cohort) of 10 maal (Pivotaal cohort)
- MRI van ogen en gezicht, 4 maal voor MAD cohort en 5 maal voor Pivotaal cohort
- Bloedafnames: 11 maal (incl 8 afnames voor PK) voor MAD cohort of 16 maal
(incl.22 afnames voor PK) voor Pivotaal cohort; (41 ml per keer)
- Lichamelijk onderzoek: 2 maal (beide cohorts)
- Vitale functies en ECG: 10 maal (MAD cohort) of 23 maal (Pivotaal cohort)
- Vragenlijst: 6 maal (MAD cohort) of 10 maal (Pivotaal cohort)
- Fotografie van het gezicht om staren te beoordelen: 4 maal (beide cohorten)
- Gehoortest: 5 maal (MAD cohort) of 10 maal (Pivotaal cohort)
Overige relevant instructies/gedragsregels zijn:
- Gebruik van adequate voorbehoedsmiddeleln ter voorkoming van zwangerschap
(zowel mannelijk als vrouwelijke deelnemers), indien van toepassing
- Gevaste bezoeken: 2 maal voor MAD cohort en 5 maal voor Pivotal cohort
(ochtenden van de IV infusen met studiemedicatie).

Risico's:
Risico's zijn zowel mogelijke bijwerkingen van de studiemedicatie, als
ongemakken ten gevolge van testen in het kader van de studie.
De mogelijke risico's van VRDN-001 omvatten:
• Spierkrampen of spasmen
• Misselijkheid
• Diarree
• Hoog bloedsuiker
• slechthorendheid, waaronder gehoorverlies
• Hoofdpijn
• Vermoeidheid
• Droge huid
• Veranderde smaakbeleving
• Haarverlies
• Een reactie op de plaats van het intraveneuze infuus
• Verergering van geirriteerde darm syndroom
• Menstruatiestoornissen

De volgende studiemetingen kunnen ongemak voor patienten veroorzaken:
• Oogmetingen (intraoculaire drukmeting, spleetlamp biomicroscopie en
fundoscopie en meting van ooglidterugtrekking)
• MRI
• Bloedafname

Voordelen:
TED wordt algemeen beschouwd als een ziekte met grote impact op de levens van
patienten die er aan lijden. De huidige behandlingen voor TED zijn over het
algemeen incompleet en onbevredigend. Veel patienten zijn, wanneer ze na jaren
van behandeling een stabiel punt bereiken, getransformeerd in fysieke en
emotionele zin en v.w.b.t hun visus, met een overweldigende impact op hun
kwaliteit van leven.
VRDN-001, werkzaam als een monoklonaal antilichaam tegen de IGF-1 receptor, zou
een therapeutisch effect kunnen hebben bij patienten met TED. Echter, er is
geen garantie dat deelname aan deze studie de deelnemer zal helpen; de
deelnemer kan een placebo behandeling krijgen.

Risk-benefit analyse:
De aard van de ziekte beschouwend en de grote impact ervan op de levens van
patienten die eraan lijden, en het ontbreken van adequate
behandelmogelijkheden, alsook in acht nemende de maatregelen die worden genomen
om het risico voor deelnemers te minimaliseren, worden de potentiële risico's
geassocieerd met VRDN-001 beschouwd als aanvaardbaar vanwege de verwachtte
voordelen die deelnemers met TED mogelijk ten deel vallen.