De invloed van bariatrische chirurgie op de farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van de nieuwe niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmer doravirine (LABRADOR)

Bij mensen met hiv (PLWH) zien we veel obesitas, vergelijkbaar met de algemene
bevolking [1]. Vooral bij PLWH wordt obesitas geassocieerd met een groter
risico op morbiditeit en mortaliteit in vergelijking met de algemene bevolking,
d.w.z. een hogere incidentie van hart- en vaatziekten, diabetes en
maligniteiten [2-4].
Bariatrische chirurgie (BS), gewoonlijk sleeve gastrectomie (SG) en maagbypass
(GBP), is de meest effectieve interventie wanneer veranderingen in voeding en
levensstijl de gewichtsdoelen niet bereiken. BS verbetert aan obesitas
gerelateerde comorbiditeiten en de algehele kwaliteit van leven ondanks hoge
remissiepercentages die worden gezien in de algemene bevolking [5].
Wanneer patiënten BS ondergaan om morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met
overgewicht te voorkomen, kan dit een significante invloed hebben op de
farmacokinetiek (PK) van geneesmiddelen die ze gebruiken. Vanwege de
manipulatie van het maagdarmkanaal na BS, kan de absorptie van geneesmiddelen
worden verminderd, inclusief de absorptie van antiretrovirale middelen (ARV's).
Als er onvoldoende absorptie van ARV's optreedt, kan de ontwikkeling van
resistentie leiden tot falen van de behandeling, wat moet worden voorkomen
[6-8].

Momenteel zijn er weinig of tegenstrijdige gegevens over PK-veranderingen na
BS, waardoor het moeilijk is om klinische aanbevelingen te doen. Ook vermelden
de richtlijnen voor de behandeling van hiv, zoals de richtlijnen voor de
behandeling en preventie van hiv/aids (DHHS) en de European AIDS Clinical
Society (EACS) geen informatie over de selectie (en dosering) van ARV's bij met
hiv geïnfecteerde patiënten die BS hebben ondergaan

Van de verschillende ARV's zou het nieuwe middel doravirine (DOR) een
aantrekkelijke kandidaat kunnen zijn - op theoretische basis - voor patiënten
om te gebruiken na BS. Het voldoet aan een aantal geprefereerde
PK-eigenschappen [6], zoals een goed absorptieprofiel dat onafhankelijk is van
(vet)voedsel en een lage maag-pH, evenals een gunstig interactieprofiel met
standaardmedicatie na de operatie [9]. In de DRIVE-SHIFT-studie is aangetoond
dat DOR een effectief switch-regime is, waarbij patiënten met verschillende
regimes virologisch onderdrukt werden [10]. Hoogstwaarschijnlijk worden
patiënten die kandidaat zijn voor BS ook virologisch onderdrukt, maar waren
hoogstwaarschijnlijk niet vertegenwoordigd in de DRIVE-SHIFT-studie.

We stellen een multicenter fase IV-onderzoek voor om bewijs te verzamelen dat
een op doravirine (DOR) gebaseerd regime veilig en effectief kan worden
toegediend aan met virologisch onderdrukte hiv-geïnfecteerde patiënten die
Bariatrische chirurgie (BS) ondergaan.

Hoofddoel:
• Om de farmacokinetiek van DOR te onderzoeken bij patiënten voor en na BS

Secundaire doelstellingen:
• Om de veiligheid van DOR te onderzoeken bij patiënten voor en na het
ondergaan van de operatie
• Om de virale reactie op DOR te onderzoeken bij patiënten voor en na het
ondergaan van de operatie

Het onderzoek omvat twee volledige PK-dagen voor en na de operatie, naast twee
enkele PK-monsters bij twee andere gelegenheden. Voor volledige PK-curven
worden 9 bloedmonsters per PK-dag genomen.
1e PK-dag: Tussen week -4 en week 0 voor de operatie wordt een 24-uurs PK-curve
geregistreerd.
2e PK-dag: Na BS wordt ongeveer week 12 na BS een 2e PK-curve geregistreerd.

Er zullen aan het einde van het doseringsinterval (24 uur ± 4 uur) extra twee
PK monsters worden genomen van elke patiënt in week 4 en week 24 na BS.
Gegevens over viral load, hiv geassocieerde immuunrespons (CD4+ cellen) en
veiligheidsgegevens zullen worden gecontroleerd en gerapporteerd bij elk bezoek
tot week 24 na BS.

Patiënten die deelnemen aan het onderzoek krijgen een standaardbehandeling. Het
risico voor deelname aan dit onderzoek wordt daarom als verwaarloosbaar
beschouwd.
Het gebruik van doravirine wordt niet genoemd als contraindicatie voor
bariatrische chirurgie in het label van het medicijn.
Patiënten hebben niet direct baat bij deelname aan dit onderzoek. Deelnemers
kunnen echter baat hebben bij de regelmatige en geoptimaliseerde monitoring van
hun hiv reactie op medicatie (met behulp van hiv-VL en CD4 + cellen) na de
operatie door hun behandelende artsen, en dus mogelijk beschermd zijn tegen
elke kleine progressie van hun hiv-status