Longitudinale expressie van het Parkinson patroon (PDRP) in FDG PET scans bij patiënten met geisoleerde REM slaap gedragsstoornis, als progressiemarker voor de ziekte van Parkinson

Idiopatische REM slaap gedragsstoornis (idiopathic REM sleep behavior disorder;
iRBD) kenmerkt het prodromale stadium van alfa-synucleinopathieën zoals de
ziekte van Parkinson (PD), dementia met lewy bodies (DLB), en multiple systeem
atrofie (MSA). Het merendeel van de iRBD patienten zal uiteindelijk een
dergelijke alfa-synucleinopathie ontwikkelen (meestal PD of DLB), als de
follow-up maar lang genoeg is (80% na gemiddeld 14 jaar). Er zijn echter ook
iRBD patiënten die géén PD, DLB, of MSA ontwikkelen en dus een zeer goede
prognose hebben. Op dit moment in het niet mogelijk om een prognose voor elk
individu met iRBD te geven. Het is belangrijk om vast te kunnen stellen welke
iRBD patiënt, op welk moment, een van de genoemde neurodegeneratieve
aandoeningen zal gaan ontwikkelen. Dit zal essentieel zijn voor toekomstige
trials waarin potentiële neuroprotectieve geneesmiddelen worden getest.
Hiervoor zijn biomarkers nodig.
Bij neurodegeneratieve hersenziekten kunnen patronen van veranderde
hersenactiviteit ontdekt worden, die specifiek zijn voor verschillende
aandoeningen. Deze veranderingen kunnen zichtbaar worden gemaakt met 18F-FDG
PET scans van de hersenen. Hiermee wordt het glucoseverbruik van hersengebieden
gemeten, wat een directe afspiegeling is van de neuronale (synaptische)
activiteit. Hiermee wordt zichtbaar gemaakt welke gebieden minder, of juist
meer actief zijn.
In het UMCG zijn reeds onderzoeken gedaan naar ziekte-specifieke FDG-PET
patronen in o.a. PD, MSA en DLB. Onze onderzoeksgroep heeft meerdere
onderzoeken gedaan naar het vaststellen van ziekte-specifieke FDG PET patronen
bij verschillende neurodegeneratieve ziekten, waaronder PD, MSA en DLB. Dit
werd gedaan met geavanceerde beeldanalyse genaamd *spatial covariance
analysis*, een toepassing van hoofdcomponentanalyse (principal component
analysis, PCA). Eenmaal vastgesteld kunnen deze patronen gebruikt worden om de
mate van ziekte-activiteit te bepalen in de scan van een nieuwe patiënt. Met
name het PD-gerelateerde patroon (PD-related pattern, PDRP) is goed onderzocht
en lijkt een goede toepassing te hebben als biomarker. Individuele expressie
scores (*subject scores*) van het PDRP zijn positief gecorreleerd met
ziekteprogressie en ernst van parkinsonisme, terwijl deze scores juist afnemen
na behandeling (levodopa, DBS). Het PDRP zou ook van belang kunnen zijn bij het
vaststellen van de ziekte in een prodromaal stadium en bij het doen van
voorspellingen ten aanzien van ziekteprogressie.
In samenwerking met collega*s in Marburg, Duitsland (prof dr W.H.O. Oertel)
onderzochten wij expressie van het PDRP in iRBD in twee pilot studies. In de
eerste studie, REMPET1, toonden wij aan dat iRBD patiënten significant hogere
PDRP subject scores hebben dan gezonde leeftijdsgenoten. In een vervolgstudie
werden 20 iRBD patiënten twee keer onderzocht met FDG PET met een interval van
ongeveer 4 jaar. De vier iRBD patiënten met de hoogste PDRP subject scores (en
de snelste toename van PDRP subject scores) ontwikkelden de ziekte van
Parkinson tijdens de studie.
Hoewel iRBD regelmatig voorkomt (geschatte prevalentie van 1-3%) blijkt het
lastig om voldoende patiënten te includeren in studies, vermoedelijk omdat deze
personen vaak niet verwezen worden naar een gespecialiseerde neuroloog, en de
diagnose daardoor niet vaak gesteld wordt. Ondanks intensief contact met
meerdere slaapcentra in Nederland is het in vorige studies niet gelukt
voldoende personen te includeren. We werken samen met Marburg, Duitsland, waar
dit beter lukt. Onze collega*s in Marburg hebben het merendeel van de iRBD
patiënten lokaal kunnen includeren. De patiënten zijn alleen voor de FDG PET
scan naar het UMCG gekomen, om de kwaliteit van de data te waarborgen. De
analyse vond steeds plaats in het UMCG.

Het doel van deze studie is om de pilot studie REMPET2 te herhalen in een
groter cohort, en hiermee onze bevindingen te valideren. Omdat het eerder niet
gelukt is voldoende patiënten in alleen Nederland (en Duitsland) te rekruteren,
hebben wij de samenwerking gezocht met nog 3 andere internationale centra. Deze
centra (inclusief Nederland totaal 5) hebben allen baseline gegevens van iRBD
patiënten (MRI, DAT SPECT en FDG PET) en zullen deze patiënten uitnodigen voor
een tweede bezoek, ongeveer 4 jaar later, voor opnieuw een FDG PET en een DAT
SPECT. We verwachten ongeveer 159 geschikte iRBD patiënten te kunnen
includeren. Het primaire doel is in deze FDG PET scans PDRP expressie te
berekenen, en te onderzoeken of dit geassocieerd is met conversie naar
PD/DLB/MSA.

Het gaat om een longitudinale multicenter studie van 159 iRBD patiënten. Deze
patiënten hebben allen reeds een baseline onderzoek gehad met de relevante
klinische markers, DAT SPECT, MRI en FDG PET. Zij zullen door de onderzoekers
in de centra worden uitgenodigd voor een tweede beoordeling met dezelfde
klinische en neuroimaging markers. Deze patiënten vallen onder de
verantwoordelijkheid van de lokale centra, en elk centrum zal individueel
toestemming vragen van de lokale medisch-ethische toetsingscommissie. Er zal
een *data transfer agreement* worden opgesteld, en de data van andere centra
zal gecodeerd/geanonimiseerd worden gedeeld met het UMCG voor de data-analyse.
Dit protocol heeft dus alleen betrekking op de Nederlandse iRBD patiënten. Dit
gaat om 7 potentiële deelnemers. Vijf hebben een baseline FDG PET, DAT SPECT en
MRI en zullen worden uitgenodigd voor een tweede serie onderzoeken. Twee hebben
bijgedragen aan REMPET2 en zullen dus worden uitgenodigd voor een derde
evaluatie.
Van de 49 patiënten in Marburg, zullen 24 patiënten naar het UMCG komen voor
een nieuwe FDG PET, omdat zij ook hun eerste FDG PET in het UMCG ondergingen.
Dit is van belang, omdat er verschillen zijn in camera*s en deze niet
gemakkelijk kunnen worden gecorrigeerd. Ook deze 24 patiënten vallen onder de
verantwoordelijkheid van de medisch ethische toetsingscommissie van Marburg. De
andere Duitse patiënten zullen simpelweg hun FDG PET in Marburg ondergaan.

De belasting bestaat uit een tijdsinvestering (reistijd naar Groningen en
Amsterdam voor een FDG PET en respectievelijk DAT SPECT scan,
voorbereidingstijd voor de scans en daadwerkelijke tijd in de scanner, alsook
tijd voor de klinische beoordeling). Daarnaast kan er pijn en een hematoom
ontstaan door de venepunctie. Er is ook sprake van een stralingsbelasting. De
stralingsbelasting van FDG PET is 4.8 mSv, en van DAT SPECT 2.66 mSv. De totale
dosis van de REMPET3 studie is 7.46 mSv. Dit valt in categorie IIb
(International Commission on Radiological Protection (ICRP)).
Normaliter worden vrijwillgers in wetenschappelijk onderzoek ontraden om mee te
doen aan meerdere studies met stralingsbelasting. Echter, gezien de leeftijd
van de proefpersonen en de geruime tijd tussen de scans van REMPET3 en eerdere
REMPET-studies, wordt het risico van de stralingsbelasting nog steeds als
categorie 2b ingeschat. Deze stralingsbelasting is berekend en ingeschat door
een onafhankelijk expert, klinisch fysicus dr Antoon Willemsen (afdeling
nucleaire geneeskunde UMCG).