Metformine als inhibitor van AAA groei: Een gerandomiseerde gecontroleerde studie

Abdominaal aorta-aneurysma (AAA) is een ernstig ziektebeeld en gescheurde AAA
is een veelvoorkomende doodsoorzaak in Europa en Noord-Amerika. Wereldwijd
worden jaarlijks 200.000 sterfgevallen toegeschreven aan AAA. Om ruptuur te
voorkomen, wordt vroege detectie en een preventief chirurgische ingreep bij
geselecteerde personen aanbevolen. AAA-screeningprogramma's worden al
geïmplementeerd in het VK, Zweden en de VS. De meeste door screening
gedetecteerde AAA's zijn echter klein (diameter 30-54 mm) en staan **onder
toezicht tot ze in aanmerking komen voor een electieve chirurgische ingreep;
d.w.z. diameter >=55 mm voor mannen en >=50 mm voor vrouwen. 70% van de mannen en
vrouwen die worden gecontroleerd op kleine AAA's, zal uiteindelijk chirurgisch
moeten worden behandeld. In 2015 werden in Zweden ~1200 AAA-operaties
uitgevoerd voor een bedrag van ~30 miljoen euro. In Nederland worden nog meer
AAA-operaties gedaan, 3300 per jaar. Een AAA-operatie gaat gepaard met een
significante mortaliteit (1-5%), perioperatieve complicaties (tot 20%), hoge
kosten (~ 25.000 euro/patiënt) en de noodzaak van levenslange postoperatieve
follow-up, beeldvorming en herhaalde chirurgie (in ~20% van de gevallen).

Een belangrijke beperking van hedendaagse behandelstrategieën van AAA is het
gebrek aan therapie gericht op kleine AAA. Hoewel chirurgische reparatie een
effectieve behandeling is voor grote AAA, hebben verschillende grote
onderzoeken aangetoond dat vroege chirurgie van kleine AAA de mortaliteit niet
vermindert. Gezien het feit dat AAA-diameter de sterkste voorspeller is voor
ruptuur en het natuurlijke verloop van AAA toenemende expansie is, kan een
middel om de groeisnelheid van AAA te verminderen zeer gunstig zijn. In
cohortstudies is niet aangetoond dat veelgebruikte cardiovasculaire
geneesmiddelen, zoals bloedplaatjesaggregatieremmers, statines,
angiotensineconverterende enzymremmers en bètablokkers de AAA-groei vertragen.
Eerdere interventionele onderzoeken met therapie gericht op
AAA-groeivermindering omvatten antibiotica, mestcelremmers, bètablokkers,
bloedplaatjesremmers en angiotensine-converterende enzymblokkers, terwijl
proeven met stamcellen en cyclosporine aan de gang zijn. Deze onderzoeken waren
allemaal ofwel klein, met negatieve resultaten of hadden onaanvaardbare
bijwerkingen.

Risicofactoren voor AAA lijken vaak op die van arteriosclerose, met de
opmerkelijke uitzondering van diabetes mellitus. Verschillende grote
onderzoeken hebben aangetoond dat mensen met diabetes minder kans hebben om AAA
te ontwikkelen en wanneer ze dat wel doen de AAA langzamer groeit en minder
snel zal scheuren. In 2016 beschreef een onderzoek onder 58 patiënten met
diabetes echter dat het medicijn metformine, 's werelds meest gebruikte
medicijn voor diabetes type II, werd geassocieerd met verminderde AAA-groei.
Hierna beschreef een cohortonderzoek onder 1,2 miljoen patiënten met diabetes
dat het voorschrijven van metformine geassocieerd was met een 36% lager risico
op het ontwikkelen van een AAA en dat in een cohort van 1755 AAA-patiënten een
36-76% langzamere AAA-groeisnelheid werd gemeld bij patiënten met diabetes en
metformine gebruik, maar niet in diabetes patienten zonder metformine gebruik.
Een vergelijkbare bevinding werd gedaan in een cohort van 13.834 Amerikaanse
veteranen met AAA en diabetes, waarbij metformine onafhankelijk werd
geassocieerd met verminderde groeisnelheid van AAA van verschillende groottes.

Metformine kan de groei van AAA verminderen door remming van belangrijke
pathologische mechanismen die betrokken zijn bij AAA, waaronder ontsteking en
hermodellering van de extracellulaire matrix. Twee verschillende diermodellen
van AAA hebben ontdekt dat metformine de AAA-groei bij euglycemische dieren kan
verminderen. Deze onderzoeken suggereren dat metformine de AAA-groei kan remmen
door aorta-ontsteking, elastineafbraak, uitputting van gladde spiercellen en
monocytinfiltratie te verminderen, onafhankelijk van glucosespiegels.

In Zweden ondersteunen gegevens van een cohort van 526 patenten onder toezicht
voor kleine AAA deze bevindingen met een verminderde AAA-groeisnelheid en
veranderde cytokine-expressie bij patiënten die metformine voorgeschreven
kregen. In een verwant experimentele dierstudie bleek metformine ook de vorming
van AAA te remmen, de endotheliale vasomotorische functie te verbeteren en
pro-inflammatoire genexpressie te verminderen bij euglycemische muizen.

Metformine is een eerstelijnsbehandeling van type II diabetes. Het werkt
voornamelijk door de bloedglucosespiegels te verlagen door de productie van
glucose in de lever te remmen en de insulinegevoeligheid te verhogen. Het is
goedkoop, veilig en in staat om micro- en macrovasculaire complicaties en
algehele sterfte te verminderen. Dit heeft geleid tot verschillende grote
onderzoeken met metformine die aan personen zonder diabetes worden gegeven,
waaruit blijkt dat metformine veilig en zeer goed te verdragen is in wisselende
patiëntengroepen.

Metformine is tegen lage kosten verkrijgbaar als generiek geneesmiddel. Het
wordt over het algemeen goed verdragen, met weinig ernstige bijwerkingen.
Gastro-intestinale problemen kunnen zich vooral voordoen in de aanloopfase. Dit
wordt meestal verzacht door metformine bij een maaltijd in te nemen en de dosis
stapsgewijs over een periode van enkele weken te verhogen tot het gewenste
niveau.

Aangezien metformine een generiek geneesmiddel is, is er geen commerciële
interesse in het onderzoeken van het potentieel ervan als geneesmiddel om de
AAA-groei te verminderen, waardoor een academisch gedreven onderzoek
noodzakelijk is. De grondgedachte voor deze gerandomiseerde gecontroleerde
studie is om te onderzoeken of behandeling met metformine de groei van kleine
AAA's remt.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-517387-37-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De voorgestelde multi-center populatiegebaseerde open-label gerandomiseerde
gecontroleerde studie met geblindeerde uitkomstbeoordeling zal onderzoeken of
metformine de AAA-groei vertraagt **bij patiënten met kleine AAA's die geen
diabetes hebben.

Hoofddoel
Onderzoeken of tot 2 g metformine per dag toedienen over een periode van vijf
jaar de AAA-groei vermindert, zoals gemeten met computertomografie (CT)
beeldvorming van de AAA-diameter bij patiënten met kleine AAA's die geen
diabetes hebben. Na twee jaar behandeling wordt een tussentijdse
STOP/GO-analyse uitgevoerd.

Secundaire doelstellingen
Om te onderzoeken of de metformine toename remt in; a) CT-beoordeeld
AAA-volume; b) echografisch beoordeelde AAA-diameter; c) de
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven verbetert; d) vermindert de
noodzaak voor chirurgie (diameter >=55 mm) of ruptuur; en e) een
kosteneffectieve behandeling vertegenwoordigt om de noodzaak van AAA-chirurgie
te verminderen.

Verkennende doelstellingen
onderzoeken; a) of er een dosis- of tijdgerelateerde respons van metformine is
met betrekking tot de primaire of secundaire eindpunten; en b) of metformine
circulerende ontstekingen en matrixremodellerende biomarkers gunstig wijzigt;
of c) perivasculair vetweefsel aantast.

Veiligheidsdoelstelling
Om bijwerkingen te bepalen; voornamelijk gerelateerd aan bekende bijwerkingen
van metformine en mogelijke onverwachte effecten op AAA, gerelateerd aan
behandeling met metformine na twee en vijf jaar.

De MAAAGI-studie is een populatiegebaseerde, multicenter, prospectieve,
parallelle groep, gerandomiseerde, open-label studie met geblindeerde
uitkomstbeoordeling om te beoordelen of metformine tot 2 g per dag gedurende
een periode van vijf jaar de AAA-groei zal verminderen bij patiënten die geen
suikerziekte hebben.

Patiënten zullen worden gerekruteerd uit een cohort patiënten met
gediagnosticeerde AAA aan één Nederlandse kant, Amsterdam UMC, Amsterdam en
zeven Zweedse kanten.

De patiënten moeten een maximale aortadiameter hebben van 30-49 mm voor mannen
en 30-44 mm voor vrouwen, die geen diabetes hebben en waarvan wordt verwacht
dat ze metformine verdragen. In totaal zullen 500 patiënten met AAA in het
onderzoek worden opgenomen, 250 in elke onderzoeksarm. Patiënten worden
gerandomiseerd naar metformine of standaardzorg in een verhouding van 1:1. In
het Amsterdam UMC worden 100 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1
per arm.

De patiënten zijn gepland voor één afspraak voor inclusie na de poliafspraak
bij de arts, acht studiebezoeken en tien telefonische contacten voor degenen
die gerandomiseerd zijn naar metformine (drie ter ondersteuning van de titratie
van het onderzoeksgeneesmiddel) en zeven telefonische contacten voor degenen
die zijn gerandomiseerd naar standaardzorg. De studiebezoeken vinden plaats in
het vaatlaboratorium op de respectievelijke chirurgische afdelingen voor
klinisch onderzoek en bloedafname en op de CT-units van de radiologieafdelingen
waar CT-beeldvorming zal worden uitgevoerd. De studiebezoeken, en 7
telefonische gesprekken zijn ook onderdeel van de standaard zorg.

Na een inloopfase om de titratie van metformine te ondersteunen, worden
bezoeken en telefonische contacten gepland om de drie maanden tot 24 maanden en
daarna tweemaal per jaar. CT-beeldvorming en AAA US zullen worden uitgevoerd
bij baseline, 24 maanden en aan het einde van de studie, evenals indien nodig
volgens de klinische routine. Het onderzoeksgeneesmiddel begint bij de
basislijn en gaat door tot het einde.

Einde van de studie wordt gedefinieerd als 1) voltooiing van de studie na 60
maanden, of 2) stopzetting van de studie daarvoor om welke reden dan ook,
bijvoorbeeld als gevolg van AAA-reparatie of patiënten.

Wanneer alle patiënten de follow-up van 24 maanden (inclusief beeldvorming)
hebben voltooid, wordt een tussentijdse analyse uitgevoerd om de werkzaamheid
en veiligheid te beoordelen; als er geen trend is naar een positief effect of
tekenen van een schadelijk effect van metformine, wordt het onderzoek in deze
fase stopgezet. Als er een significant gunstig of schadelijk effect is van
metformine, wordt het onderzoek in deze fase ook stopgezet.

De behandelingstoewijzing in deze studie zal bestaan >>uit: Onderzoeksarm 1: Metforminetabletten oraal ingenomen met een streefdosis van 2 g per dag Studiearm 2: Standaardzorg zoals beschreven in de huidige AAA-richtlijnen (Wanhainen 2019). Standaardzorg omvat indien van toepassing hulp bij het stoppen met roken; aanmoediging van lichamelijke activiteit en een gezond voedingspatroon; bloeddruk controle; behandeling met statine en anti-bloedplaatjestherapie als de patiënt klinische manifestaties van atherosclerotische ziekte heeft. Lokale richtlijnen bepalen welke klassen medicijnen worden aanbevolen en wie verantwoordelijk is voor behandeling en follow-up. De studiedeelnemers die aan metformine zijn toegewezen, krijgen standaardzorg plus metforminebehandeling. Patiënten zullen worden aangemoedigd om metformine elke dag op dezelfde tijdstippen in te nemen, bij voorkeur bij een maaltijd om bijwerkingen te minimaliseren. Metformine wordt stapsgewijs getitreerd om gastro-intestinale bijwerkingen te voorkomen. De startdosering is één tablet metformine 500 mg dag 1-14, twee tabletten op dag 15-28, drie tabletten op dag 29-42 en vier tabletten per dag vanaf dag 43 tot de rest van het onderzoek. Als een patiënt één dosis overslaat, wordt hij/zij aangemoedigd om één extra tablet met de volgende dosis in te nemen. Er mag niet meer dan één dosis worden gecompenseerd als deze wordt gemist. Als een patiënt ernstige bijwerkingen heeft in de inloopfase, zal de titratie naar de streefdosis worden vertraagd. Als een patiënt ernstige bijwerkingen heeft bij de streefdosis, wordt de streefdosis verlaagd tot een niveau waarop de bijwerkingen verdraagbaar zijn en gedurende de rest van het onderzoek op dit niveau blijven. De streefdosis en de naleving van deze dosis wordt bij elk contact geregistreerd. De streefdosis van metformine 2 gr wordt gekozen om de doses weer te geven die in observationele onderzoeken zijn gegeven. Er wordt voorspeld dat het een voldoende dosis is om zich te vertalen in een betekenisvol biologisch effect, terwijl het nog steeds veilig is en met aanvaardbare bijwerkingen. De optie om de dosis te verlagen zal naar verwachting het uitvalpercentage verminderen. Zodra de uiteindelijke streefdosis is bereikt, kan voor het gemak een andere sterkte van de metforminetablet worden gebruikt, d.w.z. 1 gram in plaats van 500 mg tabletten.

De onzekere kennistoestand die de onderzoekshypothese ondersteunt, benadrukt
het belang van een risicobeoordeling voor elke patiënt. Een risicobepaling van
potentiële risico's in dit onderzoek heeft:

Risico's:
1. Vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde bijwerking, zoals gastro-intestinale
voorvallen
2. Patiënt heeft tijdens het onderzoek een operatie of intraveneuze
contrastmiddelen nodig
3. Patiënt ontwikkelt verdachte of manifeste uitdroging tijdens onderzoek
4. Patiënt ontwikkelt verdachte of manifeste hypoxie tijdens onderzoek
5. Patiënt die continu moet worden behandeld met geneesmiddelen die de
nierfunctie tijdelijk kunnen beïnvloeden, zoals NSAID's
6. Patiënt ontwikkelt B12-tekort secundair aan behandeling met metformine

Acties:
1. Indien de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel niet wordt verdragen,
dient de dosis te worden verlaagd of tijdelijk of permanent te worden
stopgezet, en moet passende medische actie worden ondernomen in overeenstemming
met de aard en ernst van de bijwerking.
2. Tijdelijke stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel volgens de klinische
praktijk voor metformine. Meestal 48 uur na intraveneuze contrastmiddelen, in
de perioperatieve fase en tijdens vasten.
3. Als er om welke reden dan ook risico op uitdroging bestaat, wordt het
onderzoeksgeneesmiddel tijdelijk stopgezet. Dit omvat doorgaans, maar is niet
beperkt tot, koorts, ernstige infectie, braken, diarree en verminderde
vochtinname.
4. Als om welke reden dan ook risico op hypoxie bestaat, wordt het
onderzoeksgeneesmiddel tijdelijk stopgezet. Dit omvat typisch, maar is niet
beperkt tot, sepsis, chock, myocardinfarct en gedecompenseerd hartfalen.
5. Het onderzoeksgeneesmiddel moet tijdens de behandeling worden stopgezet als
er aanwijzingen zijn voor nierinsufficiëntie.
6. S-B12-spiegels worden elke 24 maanden gecontroleerd en indien nodig wordt
vervangende therapie gestart.

Voordelen:
- Behalve het verkrijgen van een uitgebreide medische evaluatie en nauwgezette
monitoring van de AAA, werd er geen duidelijk voordeel vastgesteld voor de
patiënten die aan het onderzoek deelnamen.