Primair:• Het prospectief beoordelen van longitudinale veranderingen in proteolipide-eiwit 1 (PLP1) waardes en additionele ziektegerelateerde biomarkers in hersenvocht (CSF) en bloed om de bruikbaarheid ervan te beoordelen als biomarkers ter…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Chromosoomafwijkingen, genwijzigingen en genvarianten
- Demyelinisatieaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunten
Biomarkers in lichaamsvloeistoffen
CSF, plasma, serum, volbloed en capillair bloed afgenomen bij deelnemers met
PMD op minimaal 2 tijdstippen in week 1 en week 53. De afname van
lichaamsvloeistof in week 106 is optioneel. Lichaamsvloeistoffen worden
geanalyseerd op concentratie biomarkers die onder andere, maar niet
uitsluitend, kunnen bestaan uit:
• Veranderingen in PLP1 in CSF
• Ziektegerelateerde biomarkers in CSF en/of bloed kunnen onder andere, maar
niet uitsluitend, bestaan uit:
* Eiwitten die mogelijk samenhangen met PLP1 in CSF, serum en plasma
* Graadmeters voor neurodegeneratie: neurofilament lichte keten (NfL),
gefosforyleerd neurofilament zware ketens (pNfH), N-
acetylaspartaat (NAA), N-acetylaspartaatglutamaat (NAAG),
visinine-achtig eiwit 1(VILIP1)
* Graadmeters voor myeline: myeline basisch eiwit (MBP),
myeline-geassocieerd glycoproteïne (MAG), myeline-oligodendrocyt-
glycoproteïne (MOG), 2*,3* cyclisch nucleotide 3*
fosfodiesterase (CNP), sfingolipiden (bijv. sfingomyeline),
galactocerebrosidase (GalC),
sulfatide, insuline-achtige groeifactor 1 (IGF 1), groeihormoon
* Graadmeters voor neuro-inflammatie: chemokineligand 3 (CCL3),
chemokineligand 8 (CCL8), tumornecrosefactor-alfa (TNF α),
interleukine-6 (IL 6), C-X-C motief chemokine 5 (CXCL5),
chemokineligand 2 (CCL2), C-X-C motief chemokineligand 10 (CXCL10),
chitinase-3-achtig eiwit (YKL40), S100 calciumbindend eiwit b
(S100b), gliaal fibrillair zuur-eiwit (GFAP), 8 isoprostaan (8 isoPGF2α),
geïoniseerd calciumbindend adaptermolecuul (1Iba 1)
Neurologische beeldvorming
Neurologische beeldvorming wordt uitgevoerd op minimaal 2 tijdstippen in week 1
en week 53. Neurologische beeldvorming in week 106 is optioneel.
• Analyse van verandering in neurologische paramaters kan onder andere, maar
niet uitsluitend, bestaan uit:
* Regionale hersenvolumes (beeldvorming met behulp van magnetische
resonantie [MRI] met T1 gewogen, T2 gewogen, vloeistofverzwakt
inversieherstel [FLAIR])
* Diffusiteit en fractionele anisotropie, myleinewaterbeeldvorming
(MWI) en neurietoriëntatiedispersie en dichtheidsbeeldvorming (NODDI)
(diffusie tensor beeldvorming [DTI])
* Hersenmetabolieten (magnetische resonantie-spectroscopie [MRS])
Klinische beoordelingen:
Veranderingen in prestaties op klinische uitkomstbeoordelingen
en door patiënt en verzorger gerapporteerde uitkomsten worden
beoordeeld voor alle deelnemers en worden geanalyseerd op:
• Veranderingen in klinische uitkomstmetingen voor alle deelnemers:
* Cailloux PMD-score
* Gross Motor Function Classification System Expanded & Revised (GFMCS
E&R)
* Gross Motor Function Classification System in Metachromatic
Leukodystrophy (GFMC MLD)
* Modified Ashworth Scale
* Bayley Scales of Infant and Toddler Development, 3e editie (BSDI III)
* Elektrofysiologisch onderzoek
* Leiter 3e editie (Leiter 3)
* Eating and Drinking Ability Classification System (EDACS)
* Manual Ability Classification System (MACS)
* Gross Motor Function Measure (GMFM)
• Veranderingen in door patiënt en verzorger gerapporteerde uitkomsten:
* Vineland Adaptive Behavior Scales, 3e editie (Vineland 3)
* Most Bothersome Symptoms (MBS)
* Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL*)
* EuroQuol Five Dimensions Questionnaire Youth (EQ 5D Y)
* Composite Sleep Disturbance Index (CSDI)
Mogelijk worden verbanden tussen neurologische beeldvorming, klinische
beoordelingen en biomarkers in lichaamsvloeistoffen beoordeeld.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten
De klinische presentatie en het ziektebeloop van deelnemers met PMD worden
beoordeeld via een retrospectieve beoordeling van medische dossiers.
Retrospectieve analyse kan onder andere, maar niet uitsluitend, bestaan uit:
• Beoordeling van het eerste optreden en de progressie van PMD-verschijnselen
(d.w.z. veranderingen in de loop van de tijd in symptomen,
tekenen, neurologische beeldvorming en laboratoriumresultaten indien
beschikbaar) voorafgaand aan een bevestigde diagnose van PMD
• Beoordeling van ziekteprogressie na het stellen van de PMD-diagnose (d.w.z.
veranderingen in de loop van de tijd in symptomen, tekenen,
neurologische beeldvorming en laboratoriumresultaten indien beschikbaar)
Om gebruik van gezondheidszorg, economische last en ziektelast voor de
patiënten en verzorger(s) te kunnen karakteriseren, kan een analyse onder
andere, maar niet uitsluitend, het volgende omvatten:
• Gebruik van gezondheidszorg waaronder medische voorgeschiedenis en
familiegeschiedenis, ziekenhuisopnamen, medische behandeling,
genetische diagnoses, klinische beoordelingen, laboratoriumresultaten,
resultaten van neurologische beeldvorming en gegevens (zie paragraaf
6.2.1), afkomstig uit medische dossiers als onderdeel van de
retrospectieve beoordeling van medische dossiers en verzameld tijdens het
prospectieve onderzoek.
• Veranderingen in de belasting van verzorgers worden geanalyseerd met behulp
van:
* Caregiver Impact Questionnaire (CIQ)
* Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire (WPAI)
Achtergrond van het onderzoek
Neuronen zijn een speciaal soort cellen in de hersenen en ons ruggenmerg die
elektrische signalen (impulsen) verzenden en ontvangen via het centraal
zenuwstelsel. Neuronen zijn omhuld met myeline. Myeline heeft een ongelooflijke
belangrijke functie. Het beschermt het axon en zorgt ervoor dat een impuls van
het ene neuron naar het andere kan gaan. Het eiwit *proteolipide-eiwit
1* (PLP1) speelt een belangrijke rol bij de vorming van myeline. Bij PMD
vertoont het PLP1-eiwit afwijkingen, waardoor er weinig tot geen myeline wordt
gevormd. Hierdoor bereiken slechts weinig impulsen het volgende neuron (als ze
het al bereiken) en ontstaan er problemen in het centrale zenuwstelsel van de
patient. Dit kan resulteren in klachten als een slechte coördinatie van de
ledematen, evenwichtsproblemen en spraakproblemen
Doel van het onderzoek
Primair:
• Het prospectief beoordelen van longitudinale veranderingen in
proteolipide-eiwit 1 (PLP1) waardes en additionele ziektegerelateerde
biomarkers in hersenvocht (CSF) en bloed om de bruikbaarheid ervan te
beoordelen als biomarkers ter ondersteuning van de ontwikkeling van
behandelingen voor PMD.
• Het prospectief beoordelen van longitudinale veranderingen in neurologische
beeldvormingsparameters die relevant zijn voor PMD, inclusief maar niet beperkt
tot myelinisatie en witte stof atrofie.
• Het prospectief beoordelen van longitudinale veranderingen in prestaties op
klinische en door patiënt en verzorger gerapporteerde
uitkomstbeoordelingen ter ondersteuning van de ontwikkeling van
behandelingen voor PMD.
Secundair
• Het in kaart brengen van het gebruik van gezondheidszorg en de economische
belasting en ziektelast voor de patiënten en verzorger(s).
• Het uitvoeren van een retrospectief dossieronderzoek van de medische
voorgeschiedenis en familiegeschiedenis van de patiënt om het
natuurlijke beloop van PMD vanaf de geboorte in kaar te brengen.
• Het vaststellen van verbanden die mogelijk de pathologische en klinische
progressie bij PMD kunnen voorspellen.
Onderzoeksopzet
Opzet van het onderzoek:
Dit is een multicenter, niet-gerandomiseerd, niet-interventioneel geïntegreerd
prospectief en retrospectief onderzoek bij deelnemers met PMD die in staat zijn
om algehele anesthesie of bewuste sedatie voor het verzamelen van
vloeistofbiomarkers (CSF en bloed), neurologische beeldvorming en klinische
beoordelingen te ondergaan voor gebruik ter ondersteuning van de ontwikkeling
van behandelingen voor PMD.
Wereldwijd nemen maximaal 5 onderzoekscentra deel aan dit onderzoek. In dit
onderzoek worden ongeveer 20 deelnemers opgenomen die de diagnose ziekte van
Pelizaeus-Merzbacher hebben met genetische bevestiging van PLP1 duplicatie.
Prospectief onderzoek
Elke deelnemer ondergaat minimaal 2 CSF afnames en neurologische
beeldvormingsprocedures, bij het baselinebezoek en het bezoek in week 53.
Indien haalbaar wordt bij het bezoek in week 106 een derde CSF afname en
neurologische beeldvormingsprocedure uitgevoerd. Voorafgaand aan elke CSF
afname en neurologische beeldvormingsprocedure, ondergaan deelnemers en hun
verzorgers gestandaardiseerde klinische beoordelingen voor de patiënt en
verzorger, uitgevoerd over meerdere kalenderdagen (indien nodig). Ongeveer
eens per 6 maanden wordt op afstand een subset van door patiënt en verzorger
gerapporteerde uitkomstbeoordelingen afgenomen.
Deelnemers die niet ten minste 2 CSF afnames en neurologische
beeldvormingsprocedures voltooien mogen worden vervangen. Er mogen maximaal 40
deelnemers worden opgenomen.
Vierentwintig (24) uur na elke procedure voor het afnemen van CSF, neemt het
onderzoekscentrum ter opvolging contact op (telefonisch of fysiek) met de
verzorger van de deelnemer voor een veiligheidsbeoordeling.
De duur van het onderzoek voor elke deelnemer is maximaal 26 maanden.
Retrospectief onderzoek
De medische voorgeschiedenis en familiegeschiedenis van elke deelnemer worden
retrospectief verzameld uit beschikbare medische aantekeningen en dossiers,
vanaf de geboorte tot het eind van de onderzoeksperiode. De verzamelde
gegevens kunnen onder andere de volgende zijn: medische voorgeschiedenis en
behandelgeschiedenis, familiegeschiedenis, leeftijd bij het ontstaan en
diagnose van PMD, klinische beoordelingen, ziekenhuisopnames, procedures,
genetische diagnoses en laboratoriumbeoordelingen. Deze gegevens worden
verzameld door gekwalificeerd personeel van het onderzoekscentrum met expertise
op het gebied van PMD en worden tijdens het prospectieve onderzoek ingevoerd in
de onderzoeksdatabase. In het retrospectieve onderzoek worden alleen gegevens
verzameld van deelnemers die zijn geregistreerd in het onderzoek.
Inschatting van belasting en risico
Gedurende het hele onderzoek, dat 26 maanden zal duren, moet de patiënt het
onderzoekscentrum 4 keer bezoeken. Deze zijn een screeningsbezoek en 3 bezoeken
gedurende de studie, in week 1, 53 en 106.
Bloedafnames:
Bloedafnames zullen 4 keer worden uitgevoerd tijdens de bezoeken aan het
studiecentrum (screening, week 1, 53, 106). Afhankelijk van het gewicht van het
kind zal tijdens elke gelegenheid 2-6ml bloed afgenomen worden. In totaal is
het maximale volume voor bloedafnames ongeveer 47ml gedurende de hele studie.
MRI/MRS
Tijdens de studiebezoeken in week 1, 53 en 106 zal een MRI/MRS worden
uitgevoerd bij de patiënt.
Lumbaalpunctie voor het verzamelen van hersenvocht:
Om hersenvocht te verzamelen zullen er gedurende de hele studie minimaal 2
lumbaalpuncties worden uitgevoerd. Deze lumbaalpuncties zullen worden
uitgevoerd tijdens de studiebezoeken in week 1 en 53. In week 106 kan eventueel
nog een optionele lumbaalpunctie worden uitgevoerd.
ECG:
Tijdens het screeningsbezoek wordt een ECG gemaakt. Er zijn geen verdere ECG*s
gepland tijdens het onderzoek.
Publiek
2855 Gazelle Court 2855 Gazelle Court
Carlsbad CA 92010
US
Wetenschappelijk
2855 Gazelle Court 2855 Gazelle Court
Carlsbad CA 92010
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. De deelnemer heeft een ouder of verzorger die in staat is om geïnformeerde
toestemming te geven (ondertekend en gedateerd) en in staat is om naar alle
geplande onderzoeksbezoeken te komen en feedback te geven over de symptomen en
prestatie van de deelnemer zoals beschreven in het protocol en in staat is om
te voldoen aan alle onderzoeksvereisten.
2. Deelnemer heeft de diagnose ziekte van Pelizaeus-Merzbacher met genetische
bevestiging van PLP1 duplicatie.
3. Mannelijk, 6 maanden tot en met 8 jaar oud op het moment van geïnformeerde
toestemming en fenotype overeenkomend met klassieke PMD.
4. Geen contra-indicaties voor LP's, bloedafnames, neurologische beeldvorming,
sedatie (zo nodig) of andere onderzoeksprocedures.
5. Medisch stabiel en in staat om sedatie of algehele anesthesie te ondergaan.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Klinisch significante afwijkingen in de medische voorgeschiedenis (bijv.
klinisch significante nier-, lever- of hartafwijkingen; systemische infectie in
de 3 maanden voorafgaand aan de screening; ingrijpende operatie in de 3 maanden
voorafgaand aan de screening) of vastgesteld bij lichamelijk onderzoek.
2. Fenotype consistent met SPG2
3. Niet bereid of onbekwaam om te voldoen aan de onderzoeksprocedures,
waaronder follow-up, zoals beschreven in dit protocol of om volledig met de
onderzoeker mee te werken
4. Een contra-indicatie of niet bereid om een LP te ondergaan, waaronder:
a. bloedplaatjes van < 100.000/µl
b. internationaal genormaliseerde ratio (INR) > 1,4
c. protrombinetijd (PT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) > bovengrens van
normaal (ULN)
d. geschiedenis van een bloedingsstoornis
e. gebruik van warfarine
f. vermoedelijke verhoogde intracraniële druk zoals vastgesteld door de
onderzoeker
g. vermoedelijk spinaal epiduraal abces zoals vastgesteld door de onderzoeker
h. geschiedenis van intolerantie voor LP procedures (bijv. ernstige hoofdpijn)
zoals vastgesteld door de onderzoeker
i. bewijs van infectie op de geplande LP plek zoals vastgesteld door de
onderzoeker
j. aanzienlijke misvorming lager in de wervelkolom, voorgaande operatie voor
spondylodese of andere wervelkolomoperatie bij de LP plek
5. Actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis C of
hepatitis B, in eerste instantie gediagnosticeerd door serologisch onderzoek en
bevestigt met ribonucleïnezuur (RNA)-onderzoek, of eerdere behandeling van
hepatitis C. Patiënten die positief testen bij serologie, maar negatief bij
RNA, mogen worden toegelaten door de onderzoeker in overleg met de medisch
toezichthouder van de opdrachtgever.
6. LP procedure in de 30 dagen voorafgaand aan het bezoek voor CSF afname.
7. Een maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van basaalcel- of
plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix die
succesvol is behandeld. Patiënten met een geschiedenis van andere
maligniteiten die zijn behandeld met genezing als doel en die niet zijn
teruggekeerd binnen 5 jaar, zijn mogelijk ook geschikt indien goedgekeurd door
de medisch toezichthouder van de opdrachtgever.
8. Behandeling met een ander(e) onderzoeksmiddel, gentherapie, stamceltherapie,
biologisch middel of hulpmiddel in de 30 dagen voorafgaand aan screening, of 5
halfwaardetijden van een onderzoeksmiddel, al naar gelang welke het langste is.
9. Eerdere behandeling met een oligonucleotide (inclusief siRNA) in de 4
maanden voorafgaand aan screening wanneer een enkele dosis is gegeven, of in de
12 maanden voorafgaand aan screening wanneer meerdere doses zijn gegeven. Deze
exclusie geldt niet voor vaccins (zowel mRNA- als virale vectorvaccins).
10. Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties of andere
ongewenste reacties op anesthetica die in dit onderzoek worden gebruikt.
11. Actieve bacteriële of virale infectie.
12. Heeft enige andere aandoeningen die, naar inzicht van de onderzoeker, de
proefpersoon ongeschikt maken voor opname of die voor de proefpersoon de
deelname aan of afronding van het onderzoek kunnen verhinderen
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
Register | ID |
---|---|
CCMO | NL79612.029.22 |