Deze studie heeft als doel het evalueren van het effect van AZD4831 op functionele en symptomatische verbetering bij deelnemers met hartfalen met linkerventrikelejectiefractie > 40%. Daarnaast worden het PK- en algemene veiligheidsprofiel van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Falen van de hartfunctie
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Deel A
Verandering in KCCQ-TSS ten opzichte van de baseline na 16 weken in
vergelijking met placebo
Verandering in 6MWD ten opzichte van de baseline na 16 weken in vergelijking
met placebo
Deel B
KCCQ-TSS primaire beoordeling na 24 weken
6MWD primaire beoordeling na 24 weken
Secundaire uitkomstmaten
Deel A
• Verandering in KCCQ-TSS ten opzichte van de baseline na 24 en 48 weken in
vergelijking met placebo
• Verandering in 6MWD ten opzichte van de baseline na 24 en 48 weken in
vergelijking met placebo
• Verandering in NT-proBNP ten opzichte van de baseline na 16, 24 en 48 weken
in vergelijking met placebo
• Verandering in LV-GLS ten opzichte van de baseline na 16 en 24 weken in
vergelijking met placebo
• LAVI-verandering ten opzichte van de baseline na 16 en 24 weken in
vergelijking met placebo
• LVMI-verandering ten opzichte van de baseline na 16 en 24 weken in
vergelijking met placebo
• Concentraties worden samengevat per tijdstip en dosisniveau.
• Verandering in hsCRP en IL-6 ten opzichte van de baseline na 16, 24 en 48
weken in vergelijking met placebo
Veiligheid
Veiligheid en verdraagbaarheid worden beoordeeld in termen van bijwerkingen,
vitale functies, klinisch laboratoriumwerk en elektrocardiogram.
Beoordelingen van bijwerkingen zullen het volgende omvatten:
• frequentie/optreden
• ernst
• overlijden
• AE*s die leiden tot stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel
• AEoSI*s in verband met huidreacties, waaronder maculopapulaire huiduitslag en
infectie
Parameters voor vitale functies omvatten bloeddruk, polsslag en
lichaamstemperatuur. De beoordelingen omvatten:
• geobserveerde waarde
• absolute verandering t.o.v. baseline-waarden na verloop van tijd
• orthostatische bloeddruk
Een volledige lijst met laboratoriumparameters is beschikbaar in paragraaf
8.2.4.De beoordelingen omvatten:
• geobserveerde waarde
• absolute verandering t.o.v. baseline-waarden na verloop van tijd
• tijdens de behandeling optredende veranderingen in geselecteerde
laboratoriumparameters
De beoordelingen van elektrocardiogramwaarden omvatten:
• Evaluatie door de onderzoeker
Deel B
• NT-proBNP, primaire beoordeling bij 24 weken
• hsCRP en IL-6 primaire beoordeling na 24 weken
Veiligheid
• Optreden en tijd tot eerste optreden van AE, SAE, SAE met als uitkomst
overlijden, AE leidend tot stopzetting van de onderzoeksinterventie, mogelijk
gerelateerde AE zoals beoordeeld door onderzoeker, mogelijk gerelateerde SAE
zoals beoordeeld door onderzoeker.
• Waargenomen laboratoriumwaarde, verandering vanaf baseline en tijd tot
optredende afwijking bij de eerste behandeling.
• Waargenomen waarde van vitale functies, verandering vanaf baseline en tijd
tot optredende afwijking bij de eerste behandeling.
• Waargenomen ECG-afwijkingen, verandering vanaf baseline en tijd tot
optredende afwijking in de eerste behandeling.
• Voorkomen en tijd tot eerste optreden van AEoSI-categorieën: huidreacties,
waaronder maculopapulaire uitslag en infectie.
Achtergrond van het onderzoek
Chronisch HF blijft een belangrijke oorzaak van sterfte, ziekenhuisopnames en
suboptimale kwaliteit van leven. Zelfs met de best mogelijke behandeling is de
5-jaarsoverleving voor HF-patiënten slechter dan voor de meeste kankers.
Hartfalen treft 2% van de westerse
bevolking, stijgt tot 10% boven de leeftijd van 65 jaar en tot 20% boven de
leeftijd van 75 jaar. Het aandeel van de westerse bevolking ouder dan 65 jaar
zal naar verwachting toenemen tot meer dan 30% in het jaar 2050 en de kosten
van HF voor de samenleving zullen naar verwachting verdrievoudigen tussen de
jaren 2010 en 2030. Hartfalen wordt momenteel grofweg onderverdeeld in drie
categorieën op basis van over de systolische functie van de linker hartkamer:
(1) HFrEF (LVEF < 40%), (2) HFmrEF (LVEF 40-49%) en (3) HFpEF (LVEF >= 50%).
Samen zijn HFmrEF en HFpEF goed voor 55% van de HF-gevallen.
Hartfalen met behouden ejectiefractie is oververtegenwoordigd bij ouderen en
bij vrouwen. Sterfte in de gemeenschap nadert 25% na één jaar. In een
vergelijking van proefpopulaties is de prognose in HFpEF 50-75 sterfgevallen en
40-75 HF-hospitalisaties per 1000 patiëntjaren, terwijl dit bij stabiele
coronaire ziekte 10-30 sterfgevallen en 5-10 hospitalisaties per 1000
patiëntjaren is en is verder verbeterd met moderne therapie. Nieuwe
interventies voor coronaire hartziekte hebben dus weinig potentieel, terwijl
voor HFpEF een nieuwe behandeling zowel een kritieke onvervulde behoefte is als
een grote impact op de volksgezondheid, indien succesvol.
Een nieuw paradigma voor HFpEF-pathofysiologie stelt dat comorbiditeiten
(nierziekte, hypertensie, obesitas en diabetes) leiden tot een globale
inflammatoire toestand, wat leidt tot rekrutering van immuuncellen en
endotheliale en coronaire microvasculaire disfunctie, met een duidelijke
pathofysiologie die verschilt van macrovasculaire coronaire ziekte. Dit kan op
zijn beurt leiden tot zowel extracellulaire fibrose als myocardiale stijfheid
en verminderde
biologische beschikbaarheid van myocardiaal stikstofmonoxide en gehalte aan
cyclisch guanosinemonofosfaat en verminderde myocytrelaxatie. Talrijke
klinische gegevens ondersteunen deze hypothese.
Meerdere bewijslijnen suggereren dat MPO een rol kan spelen bij atherogenese
bij mensen en dat MPO-plasmaspiegels de uitkomst van hart- en vaatziekten
voorspellen. Bij chronisch HF zijn de plasmaspiegels van MPO verhoogd en ook
geassocieerd met meer gevorderd HF. Bovendien, verhoogde plasma MPO
niveaus kunnen verhoogde ongunstige klinische uitkomsten bij HF-patiënten
voorspellen. Personen met erfelijke lage MPO-activiteit werden beschermd tegen
door leukocytenactivatie veroorzaakte verslechtering van de vasculaire functie.
Over het algemeen suggereert recent bewijs dat MPO een mechanistisch verband
kan bieden tussen ontsteking, oxidatieve stress, vasculaire disfunctie en
verminderde cardiale remodellering. Er wordt dus verondersteld dat de
MPO-remmer AZD4831 de coronaire microvasculaire status en de systemische
endotheelfunctie zal verbeteren, wat leidt tot een verbeterde diastolische
functie en algehele status van HFpEF-patiënten.
Doel van het onderzoek
Deze studie heeft als doel het evalueren van het effect van AZD4831 op
functionele en symptomatische verbetering bij deelnemers met hartfalen met
linkerventrikelejectiefractie > 40%. Daarnaast worden het PK- en algemene
veiligheidsprofiel van AZD4831 beoordeeld.
Onderzoeksopzet
Dit is een dubbelblinde (deelnemer, onderzoeker en sponsor geblindeerd)
behandelingsstudie met 3 parallelgroepen in deel A en 2 parallelgroepen in deel
B.
Onderzoeksproduct en/of interventie
In deel A ondergaan de deelnemers een screeningperiode van maximaal 4 weken, gevolgd door randomisatie in 3 verschillende behandelingsgroepen. Geschikte deelnemers worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 en dagelijks oraal gedoseerd. De geplande behandelingsgroepen zijn 2,5 mg AZD4831; 5 mg AZD4831 en placebo. Deelnemers krijgen ofwel AZD4831 ofwel placebo gedurende 16 weken en gaan dan door naar een uitbreiding voor de veiligheid, waarin ze een extra 32 weken de interventie krijgen (AZD4831 of placebo, volgens de hun toegewezen groep tijdens de randomisatie). 52 weken na randomisatie vindt er een laatste follow-upbezoek plaats. In het geval dat de randomisatie naar de behandelingsgroep met 5 mg AZD4831 tijdens de studie wordt stopgezet voor de hele studie of in een land of een specifieke etnische populatie vanwege de veiligheid, zullen de resterende deelnemers in dat cohort in een verhouding van 2:1 worden gerandomiseerd naar 2,5 mg AZD4831 of passend placebo. In deel B ondergaan de deelnemers een screeningperiode van maximaal 2 weken, gevolgd door randomisatie in 2 behandelingsgroepen. Geschikte deelnemers worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 (AZD4831:placebo) en dagelijks oraal gedoseerd. De geplande behandelingsgroepen zijn AZD4831 in de dosis die is geselecteerd op basis van deel A, en placebo. Deelnemers worden gedurende 24, 36 of 48 weken behandeld. 4 weken na de laatste behandelvisite (week 24, 36 of 48) vindt er een laatste follow-upbezoek plaats. Deelnemers kunnen slechts eenmaal in de studie worden gerandomiseerd; daarom kunnen deelnemers die in deel A zijn gerandomiseerd niet in deel B worden opgenomen.
Inschatting van belasting en risico
De patient zal gemiddeld vaker naar het ziekenhuis moeten komen dan als de
patient niet mee zou doen aan de studie. Daarnaast gebeuren er de volgende
onderzoeken die soms minder vaak of nooit uitgevoerd zouden worden:
Lichamelijk onderzoek, vital signs, lengte en gewicht worden gemeten,
ortostatische bloeddruk wordt gemeten in Deel A, ECG, echo, 6 minutenlooptest,
vragenlijsten, urinestalen, bloedafnames, eventueel een huidbiopt.
In eerdere onderzoeken bij gezonde proefpersonen kwam bij ongeveer 14%
proefpersonen (8 van de 59) een maculopapulaire huiduitslag naar voren als een
bijwerking van AZD4831. Dit is een uitslag met kleine, rode vlekken en bultjes
op de huid die vlak of verheven zijn. De huiduitslag werd waargenomen bij
gezonde proefpersonen die een eenmalige toediening kregen van 45 mg of meer of
herhaalde toedieningen van 15 mg of meer. De uitslag ontstond 7 tot 10 dagen na
de eerste toediening en was doorgaans niet ernstig. Het betrof een aanzienlijk
gedeelte van de huid. De afwijkingen verdwenen na het stoppen van AZD4831.
Ook een patiënt (van de in totaal 27) met hartfalen kreeg last van een ernstige
uitgebreide maculopapulaire huiduitslag na het gebruik van ASD4831 5 mg. De
afwijkingen verdwenen na een behandeling tegen een allergische reactie (met een
antihistaminicum en een steroïd).
Er zijn ook andere mogelijke risico*s van AZD4831 vastgesteld. Dit is gebeurd
op basis van resultaten van onderzoek bij dieren en de manier waarop we denken
dat AZD4831 werkt:
- Lage bloeddruk en snellere hartslag.
- Afwijkende werking van de schildklier.
- Bloedarmoede (weinig rode bloedcellen).
- Meer infecties.
- Agranulocytose (ernstig tekort aan witte bloedcellen met verhoogde kans op
infecties).
Op deze mogelijke risico*s is tijdens eerder onderzoek extra gelet. Tot nu toe
zijn de genoemde afwijkingen niet waargenomen bij mensen.
Publiek
Prinses Beatrixlaan 582
Den Haag 2595BM
NL
Wetenschappelijk
Prinses Beatrixlaan 582
Den Haag 2595BM
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. >= 40 tot <= 85 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde
toestemming.
2. Gedocumenteerd stabiel symptomatisch HF (New York Heart Association Class
II-IV) gedurende ten minste 1 maand bij screening (bezoek 1) (voorbijgaande HF
in de setting van een MI komt niet in aanmerking), met een medische
geschiedenis van typische symptomen van HF en het ontvangen van optimale
therapie voor HF zoals bepaald door de arts in de gezondheidszorg.
3. LVEF >40% bij screening (bezoek 1). Alle deelnemers ondergaan een lokaal
echocardiogram bij de screening (bezoek 1) met centrale lezing om de LVEF >40%
geschiktheidscriteria vóór randomisatie.
4. 6MWD >= 30 meter en <= 400 meter bij screening (bezoek 1) en randomisatie
(bezoek 3). Verschil in 6MWD tussen screening en randomisatie moet <50 meter.
5. KCCQ-TSS <= 90 punten bij screening (bezoek 1) en randomisatie (bezoek 3)
6. NT-proBNP >= 250 pg/ml (sinusritme) of >= 500 pg/ml
(atriumfibrilleren/flutter) bij screening (bezoek 1) voor patiënten met een BMI
<=30 kg/m2.
NT-proBNP >= 200 pg/ml (sinusritme) of >= 400 pg/ml (atriumfibrilleren/flutter)
bij screening (bezoek 1) voor patiënten met BMI > 30kg/m2.
Het ECG dat bij de screening wordt uitgevoerd, moet worden gebruikt voor de
evaluatie van het hartritme.
7.Ten minste een van de volgende:
(a) Structurele hartziekte, dwz LA-vergroting en/of linkerventrikelhypertrofie
op het echocardiogram uitgevoerd bij screening (bezoek 1). Uitbreiding van het
linker atrium wordt gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende: LA-breedte
(diameter) >= 3,8 cm of LA-lengte >= 5,0 cm, of LA-oppervlak >= 20 cm2 of
LA-volume >= 55 ml of LAVI > 34 ml/m2. Linkerventrikelhypertrofie wordt
gedefinieerd door septumdikte of posterieure wanddikte >= 1,1 cm of LVMI > 95
g/m2 bij vrouwen en > 115 g/m2 bij mannen.
(b) Spectrale weefsel Doppler-echocardiografie - E/e*-ratio (gemiddelde van
septum en lateraal) >= 13 in rust bij het echocardiogram uitgevoerd bij
screening (bezoek 1).
(c) Indirect geschatte verhoging van PASP door TRmax-snelheid > 2,8 m/s (280
cm/s) (PASP > 35 mmHg) op het echocardiogram uitgevoerd bij screening (bezoek
1) OF direct gemeten pulmonale capillaire wiggedruk > 15 mmHg in rust in de
afgelopen 12 maanden of > 25 mmHg bij inspanning gedocumenteerd door rechter
hartkatheterisatie binnen 12 maanden voorafgaand aan screening (bezoek 1).
(d) HF-decompensatie binnen 6 maanden vóór Randomisatie (Bezoek 3),
gedefinieerd als ziekenhuisopname voor HF of IV diuretische behandeling voor HF
tijdens een dringend, ongepland bezoek zonder ziekenhuisopname.
8.Body mass index >= 18,0 kg/m2 en <= 45,0 kg/m2
9.Man of vrouw zonder vruchtbare leeftijd.
Deel B:
1. Deelnemer moet tussen de >= 40 en <= 85 jaar oud zijn, op het moment van
ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. Gedocumenteerde diagnose van symptomatisch HF (NYHA Class II-IV) bij
screening (bezoek 1), en met een medische geschiedenis van typische
tekenen/symptomen van HF >=6 weken voor screening (bezoek 1) en die optimale
therapie voor HF ontvangen zoals bepaald door de arts in de gezondheidszorg,
minstens periodieke behandeling met diuretica nodig. Tekenen en symptomen staan
gedefinieerd in Appendix G.
3. LVEF >40% en bewijs van structurele hartziekte (dwz,
linkerventrikelhypertrofie of LA vergroting[1]), gedocumenteerd op een recent
echocardiogram of cardiale MRI in de 12 maanden voor screening (bezoek 1). Als
er geen echocardiogram beschikbaar is, kan er een echocardiogram gemaakt worden
bij screening (bezoek 1).
[1] Structurele hartziekte, dwz LA-vergroting en/of linkerventrikelhypertrofie
op het echocardiogram uitgevoerd bij screening (bezoek 1). Uitbreiding van het
linker atrium wordt gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende: LA-breedte
(diameter) >= 3,8 cm of LA-lengte >= 5,0 cm, of LA-oppervlak >= 20 cm2 of
LA-volume >= 55 ml of LAVI > 34 ml/m2. Linkerventrikelhypertrofie wordt
gedefinieerd door septumdikte of posterieure wanddikte >= 1,1 cm of LVMI > 95
g/m2 bij vrouwen en > 115 g/m2 bij mannen.
4. 6MWD >= 30 meter en <= 400 meter bij screening (bezoek 1) en randomisatie
(bezoek 3). Verschil in 6MWD tussen screening en randomisatie moet <50 meter.
5. KCCQ-TSS <= 90 punten bij screening (bezoek 1) en randomisatie (bezoek 3)
6. NT-proBNP >= 250 pg/ml (sinusritme) of >= 500 pg/ml
(atriumfibrilleren/flutter) bij screening (bezoek 1) voor patiënten met een BMI
<=30 kg/m2.
NT-proBNP >= 200 pg/ml (sinusritme) of >= 400 pg/ml (atriumfibrilleren/flutter)
bij screening (bezoek 1) voor patiënten met BMI > 30kg/m2.
Het ECG dat bij de screening wordt uitgevoerd, moet worden gebruikt voor de
evaluatie van het hartritme.
7. Body mass index >= 18,0 kg/m2 en <= 45,0 kg/m2 (zonder afronding)
8. Man of vrouw zonder vruchtbare leeftijd.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Deel A
1 eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 (formule voor samenwerking tussen chronische
nierziekte en epidemiologie) bij screening (bezoek 1).
2. Systolische bloeddruk < 90 mmHg of >= 160 mmHg indien niet behandeld met >= 3
bloeddrukverlagende medicijnen of >= 180 mmHg ongeacht behandelingen bij
Randomisatie
3. Hartslag > 110 bpm of < 50 bpm bij Randomisatie
4. Levensverwachting < 3 jaar om andere redenen dan hart- en vaatziekten.
5. Geschiedenis of aanhoudende allergie/overgevoeligheidsreacties op
geneesmiddelen (inclusief maar niet beperkt tot huiduitslag, angio-oedeem,
acute urticaria).
6. Aanwezigheid van een ziekte of aandoening in plaats van HF die de
belangrijkste reden is voor het beperken van het vermogen tot
inspanning/verminderde inspanningscapaciteit.
7. Stroom gedecompenseerd HF en/of NT-proBNP > 5000 pg/ml bij screening
(bezoek 1)
8. Gedocumenteerde geschiedenis van ejectiefractie <= 40%.i.e. HF met
teruggewonnen ejectiefractie. Tijdelijke ejectiefractie afname b.v. in de
setting van een MI is niet van toepassing
9. Elke geplande cardiovasculaire procedure (bijv. coronaire revascularisatie,
ablatie van atriumfibrilleren/fladderen, klepreparatie/vervanging,
aorta-aneurysmachirurgie, enz.).
10. Elke cardiale gebeurtenis (bijv. myocardinfarct, onstabiele angina),
coronaire revascularisatie (percutane coronaire interventie of coronaire
bypass-transplantatie), ablatie van atriale fibrillatie/flutter,
klepreparatie/vervanging, implantatie van een therapieapparaat voor
hartresynchronisatie binnen 12 weken voorafgaand aan screening (bezoek 1) of
tussen screening en randomisatie (bezoek 3).
14. Hb <110 g/L (mannelijk) en < 100 g/L (vrouwelijk) of ijzertekort met/zonder
bloedarmoede waarvoor voortdurende of geplande IV-ijzerbehandeling nodig is.
15. Deelnemers met hyperthyreoïdie, ongecontroleerde hypothyreoïdie of een
klinisch significante schildklieraandoening, zoals beoordeeld door de
onderzoeker.
18. ALT of AST >= 2 × ULN bij screening (bezoek 1).
19. Primaire pulmonale hypertensie, chronische longembolie, ernstige longziekte
inclusief COPD (d.w.z. die zuurstof thuis, chronische vernevelingstherapie of
chronische orale steroïdetherapie nodig heeft, of ziekenhuisopname voor
exacerbatie van COPD die beademingsondersteuning vereist binnen 12 maanden
voorafgaand aan screening (bezoek 1) .
20. Elke actieve infectie die orale, intraveneuze of intramusculaire
behandeling vereist.
24. Gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat ze krachtige
CYP3A4-inductoren of -remmers zijn, bijv. itraconazol, rifampicine,
claritromycine of propylthiouracil
Deel B:
1 eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 (formule voor samenwerking tussen chronische
nierziekte en epidemiologie) bij screening (bezoek 1).
2. Systolische bloeddruk < 90 mmHg of >= 160 mmHg indien niet behandeld met >= 3
bloeddrukverlagende medicijnen of >= 180 mmHg ongeacht behandelingen bij
Randomisatie (bezoek 2)
3. Hartslag > 110 bpm of < 50 bpm bij Randomisatie (bezoek 2)
4. Levensverwachting < 2 jaar om andere redenen dan hart- en vaatziekten.
5. Geschiedenis of aanhoudende allergie/overgevoeligheidsreacties op
geneesmiddelen (inclusief maar niet beperkt tot huiduitslag, angio-oedeem,
acute urticaria).
6. Aanwezigheid van een ziekte of aandoening in plaats van HF die de
belangrijkste reden is voor het beperken van het vermogen tot
inspanning/verminderde inspanningscapaciteit.
7. Huidig gedecompenseerd HF en/of NT-proBNP >5000 pg/ml bij screening (bezoek
1)
8. Gedocumenteerde geschiedenis van ejectiefractie <= 40% (bijv. HF met
teruggewonnen ejectiefractie). Tijdelijke ejectiefractie afname b.v. in de
setting van een MI is niet van toepassing
9. Elke geplande cardiovasculaire procedure (bijv. coronaire revascularisatie,
ablatie van atriumfibrilleren/fladderen, klepreparatie/vervanging,
aorta-aneurysmachirurgie, enz.).
10. Elke cardiale gebeurtenis (bijv. myocardinfarct, onstabiele angina),
coronaire revascularisatie (percutane coronaire interventie of coronaire
bypass-transplantatie), ablatie van atriale fibrillatie/flutter,
klepreparatie/vervanging, implantatie van een therapieapparaat voor
hartresynchronisatie binnen 12 weken voorafgaand aan screening (bezoek 1) of
tussen screening en randomisatie (bezoek 3).
14. Hb <110 g/L (mannelijk) en < 100 g/L (vrouwelijk) of ijzertekort met/zonder
bloedarmoede waarvoor voortdurende of geplande IV-ijzerbehandeling nodig is.
15. Deelnemers met hyperthyreoïdie, ongecontroleerde hypothyreoïdie of een
klinisch significante schildklieraandoening, zoals beoordeeld door de
onderzoeker.
18. ALT of AST >= 2 × ULN bij screening (bezoek 1).
19. Primaire pulmonale hypertensie, chronische longembolie, ernstige longziekte
inclusief COPD (d.w.z. die zuurstof thuis, chronische vernevelingstherapie of
chronische orale steroïdetherapie nodig heeft, of ziekenhuisopname voor
exacerbatie van COPD die beademingsondersteuning vereist binnen 12 maanden
voorafgaand aan screening (bezoek 1) .
24. Gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat ze krachtige
CYP3A4-inductoren of -remmers zijn, bijv. itraconazol, rifampicine,
claritromycine of propylthiouracil
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-005844-47-NL |
| Ander register | IND 134026 |
| CCMO | NL81778.056.22 |