Pilotstudie om de intraTUMORale OsImertinib-concentratie te bepalen bij patiënten met peritoneaal gemetastaseerde colorectale kanker (TUMOROID-studie)

Patiënten met peritoneale metastase (PM) van colorectale kanker (CRC) hebben
een verminderd voordeel van systemische chemotherapie in vergelijking met
metastasen naar andere plaatsen. Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan deze
plaatsafhankelijke variatie is onbekend, maar wordt vaak verklaard als
verminderde blootstelling aan het geneesmiddel vanwege de peritoneale
plasmabarrière. De slecht permeabele peritoneale plasmabarrière is de reden
voor lokale toediening van chemotherapie, die routinematig wordt toegepast als
hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) na afloop van cytoreductieve
chirurgie (CRS). Het klinische bewijs voor deze complexe procedure ontbreekt
echter. Een recente gerandomiseerde gecontroleerde studie kon geen effect van
CRS+HIPEC t.o.v. CRS aantonen, wat vragen oproept over de rol van HIPEC in de
dagelijkse klinische praktijk. Hoewel HIPEC met curatieve intentie wordt
uitgevoerd, vertoont tweederde van de patiënten recidiverende ziekte, van wie
50% een recidief heeft binnen 1 jaar na de operatie. Recente bevindingen tonen
een verrijking aan van consensus moleculair subtype 4 (CMS4) in peritoneale
metastase. Dit zou een alternatieve verklaring kunnen zijn voor de verminderde
werkzaamheid van chemotherapie bij patiënten met peritoneale metastase.
Aangezien HIPEC een complexe, invasieve en kostbare toepassing is, die wordt
uitgevoerd zonder overtuigend klinisch bewijs, is er een dringende behoefte aan
nieuwe behandelingsstrategieën voor patiënten met PM van CRC. Een veelbelovende
strategie is het gebruik van gerichte medicijnen in alternatieve
doseringsschema's, b.v. intermitterende hoge dosis. Hoewel preklinische studies
met tyrosinekinaseremmers (TKI's) veelbelovend zijn, valt de werkzaamheid bij
patiënten met CRC vooralsnog tegen. Het is onbekend of dit het gevolg is van
intrinsieke resistentie of suboptimale blootstelling aan tumorweefsel, wat in
het geval van PM een gevolg kan zijn van de peritoneale plasmabarrière. Patiënt-
afgeleide tumor-organoïden (PDTO's) kunnen worden gebruikt om de meest
veelbelovende TKI's te selecteren voor verder onderzoek.
Geneesmiddelexperimenten in PDTO's kunnen worden gebruikt voor vertaling van de
preklinische naar de klinische setting. Preklinische experimenten laten
veelbelovende werkzaamheid zien voor osimertinib in PDTO's van CRC. Met de
ontwikkeling van een LC/MS-MS-assay zijn we in staat om de
geneesmiddelconcentraties te bepalen die proliferatie remmen of celdood
induceren in PDTO's. Om te bepalen of deze preklinische bevindingen vertaald
kunnen worden naar de klinische setting, is het echter van belang om kennis te
vergaren over de blootstelling aan osimertinib in tumorweefsel bij patiënten
met uitgezaaide darmkanker.

Het hoofddoel van deze pilotstudie is het bepalen van de intratumorale
concentraties van osimertinib in peritoneale metastase en levermetastasen na 1
week behandeling voorafgaand aan CRS-HIPEC-behandeling (groep 1) en primaire
leverresectiechirurgie (groep 2).

Multicenter, niet-gerandomiseerde, interventionele pilotstudie

Patiënten van beide groepen zullen worden behandeld met osimertinib in het geregistreerde doseringsschema (1x daags 80 mg) gedurende een periode van 1 week voorafgaand aan CRC-HIPEC (groep 1) of leverresectie (groep 2). In beide groepen zullen vijf patiënten worden geincludeerd. Intratumorale osimertinib-concentraties zullen worden gemeten in tumorresectiemateriaal dat als onderdeel van routinematige klinische zorg wordt verwijderd. Omdat het tumormateriaal met tumorvrije randen wordt weggesneden, is het ook mogelijk om osimertinib-concentraties in dit tumorvrije gezonde weefsel te meten. Als ascites aanwezig is, wordt tijdens de operatie een monster genomen om de osimertinib-concentratie in ascites te bepalen. Ten slotte zal voorafgaand aan de operatie een bloedmonster worden afgenomen om de osimertinib-concentratie in plasma te bepalen.

Voor deelname aan dit onderzoek is 1 week behandeling met osimertinib vereist
voorafgaand aan cytoreductieve chirurgie of leverchirurgie (afhankelijk van de
onderzoeksgroep). Osimertinib is geregistreerd voor de behandeling van
niet-kleincellig longkanker. Bijwerkingen als gevolg van het gebruik van
osimertinib kunnen optreden, maar het risico hierop is laag bij slechts één
week behandeling. Resectie van tumorweefsel maakt deel uit van de routinematige
klinische zorg en er is geen aanvullende interventie vereist om tumormonsters
te verkrijgen. Het verzamelen van ascites tijdens operaties en bloed wordt als
risicovrij beschouwd. Een last voor de patiënt is het extra bezoek inclusief
lichamelijk onderzoek en laboratoriumanalyse een week na de start van
osimertinib om de behandeling te evalueren. Er is geen voordeel voor
individuele patiënten die deelnemen aan deze pilotstudie. Het voordeel is
vooral van wetenschappelijke waarde. Preklinische onderzoeken naar de
antitumorwerking van osimertinib in CRC-cellijnen tonen een mogelijke
versterking van het effect van chemotherapie aan. Het kan echter niet worden
verwacht dat osimertinib in slechts één week behandeling een significante
antitumoractiviteit zal induceren.