EEN DUBBELBLINDE, PLACEBOGECONTROLEERDE STUDIE OM DE WERKZAAMHEID EN DE VEILIGHEID TE EVALUEREN VAN EEN 24 WEKEN DURENDE BEHANDELING MET REN001 BIJ PATIËNTEN MET PRIMAIRE MITOCHONDRIALE MYOPATHIE (PMM)

Primaire mitochondriale myopathie (PMM) is een aandoening die leidt tot
spiersymptomen zoals spierzwakte, vermoeidheid en pijn. Dit zijn de meest
voorkomende symptomen en leiden vaak tot beperkingen bij patiënten met PMM. Tot
op heden zijn er geen effectieve behandelingen en genezing is niet mogelijk. Er
is daarom dringend behoefte aan een werkzame behandeling met geneesmiddelen.

Tot op heden zijn vijf klinische studies (HPP593-101, HPP593-102, HPP593-103,
REN001-101 en REN001-103) uitgevoerd volgens de principes van Good Clinical
Practice (GCP). Hierbij waren in totaal 181 PMM-proefpersonen betrokken waarvan
124 proefpersonen het onderzoeksgeneesmiddel REN001 kregen. Uit de
studieresultaten blijkt dat REN001 over het algemeen als veilig werd beschouwd
en goed werd verdragen. Er werden geen behandelingsgerelateerde SAE's
gerapporteerd en in de gerandomiseerde onderzoeken was de incidentie van AE's
vergelijkbaar tussen de met REN001 behandelde en placebo-armen. In een andere
klinische studie REN001-102, waarbij PMM-proefpersonen met FAOD
(vetzuuroxidatiestoornissen) betrokken waren, werd REN001 over het algemeen
eveneens veilig bevonden en goed verdragen.

In alle studies uitgevoerd met REN001 werden verhoogde CPK-spiegels in het
serum waargenomen. Opgemerkt dient te worden dat de CPK-spiegels bij sommige
proefpersonen hoger waren op het moment van de screening en/of de baseline, en
dat de meeste door de behandelend onderzoeker als klinisch mild werden
beschouwd en kenmerkend waren voor de onderliggende aandoening.
Voorzichtigheidshalve sluit de Sponsor een mogelijk verband tussen behandeling
met REN001 en verhogingen van CPK niet uit. De Sponsor concludeert dat, indien
een stijging van CPK wordt geassocieerd met behandeling met REN001, deze
stijging doorgaans gering en omkeerbaar is.

In de fase 1b FAOD-studie werden SAE's van rhabdomyolyse en acuut nierfalen
gemeld na niet nader gespecificeerde COVID-19-vaccinatie, die werden beschouwd
als mogelijk gerelateerd aan de vaccinatie, onderliggende FAOD en REN001. In
deze FAOD-studie deden zich ook twee andere rhabdomyolyse-SAE's voor, waarvan
werd aangenomen dat er een verband was met de onderliggende aandoening.

Er werden geen klinisch belangrijke afwijkingen waargenomen bij de vitale
functies, ECG's, urineonderzoek of oogheelkundige onderzoeken, en bij
lichamelijk onderzoek waren klinisch significante bevindingen zeldzaam. De
meeste bijwerkingen werden als licht tot matig ernstig beschouwd, en er werden
geen behandelingsgerelateerde SAE's gemeld in de afgeronde klinische studies.
Er zijn drie meldingen van mogelijk behandelingsgerelateerde SAE's (bij 2
proefpersonen) in een lopend FAOD-onderzoek. Tot nu toe zijn er in geen enkele
studie sterfgevallen gemeld. In geen enkel onderzoek was sprake van
gewichtstoename of oedeem, complicaties waarvan bekend is dat ze in verband
worden gebracht met andere PPAR-agonisten.

De geplande maximale duur voor elke patiënt in deze studie zal 36 weken zijn (8
weken screening, 24 weken behandeling en 4 weken follow-up). Iedere patiënt
krijgt gedurende 24 weken of REN001 of een placebo (nepmedicatie) toegediend.
Noch de arts, noch de patiënt zal weten wie welk onderzoeksgeneesmiddel
toegediend krijgt (dubbelblind). Dit is belangrijk om er zeker van te zijn dat
eventuele effecten worden veroorzaakt door de medicatie en niet door andere
mogelijke factoren (bijv. meer interactie met medisch personeel of
ziekenhuisbezoeken).

Deze studie zal bepalen hoe goed REN001 werkt en of het veilig is en goed wordt
verdragen door patiënten met PMM.

Primair:
Het beoordelen van de werkzaamheid van REN001 bij gedurende 24 weken behandelde
proefpersonen met PMM op basis van het effect op het uithoudingsvermogen.

Secundair:
Het beoordelen van de werkzaamheid van REN001 bij gedurende 24 weken behandelde
proefpersonen met PMM op basis van het effect op vermoeidheid.

Veiligheid:
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van REN001 bij gedurende
24 weken behandelde proefpersonen met PMM.

Farmacokinetiek (FK):
Het onderzoeken van de farmacokinetiek van REN001 bij proefpersonen met PMM.

Verkennend:
Het beoordelen van de werkzaamheid van REN001 bij gedurende 24 weken behandelde
proefpersonen met PMM op basis van het effect op functionele capaciteit.
Het beoordelen van het effect van REN001 op de levenskwaliteit (QoL) van
proefpersonen met PMM na een behandeling van 24 weken.

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerde, parallelgroep-,
multicentrisch onderzoek bij patiënten met PMM.

Er zullen ongeveer 200 proefpersonen worden geïncludeerd in de studie.

Voor iedere proefpersoon zijn er in totaal 8 visites.

Ieder proefpersoon die geïnformeerde toestemming geeft, zal uitvoerig worden
gescreend om te bevestigen dat hij/zij in aanmerking komt voor deelname aan de
studie.

De Screening (Visite 1) dient max. 8 weken voor de start van de dosering te
zijn afgerond en zal plaatsvinden in het Onderzoekscentrum. De periode tussen
de Screening 12MWT en de baseline 12MWT moet minimaal 4 weken zijn. Als de
laboratoriumtests bij de eerste screening buiten het normale bereik vallen,
kunnen de testen eenmalig worden herhaald (dit kan tijdens een huisbezoek
worden uitgevoerd door een verpleegkundige). Waar mogelijk moeten de
proefpersonen vooraf worden gescreend om de noodzaak van genotypering te
beoordelen. De Screening kan meerdere dagen in beslag nemen. Proefpersonen die
niet-toegestane geneesmiddelen krijgen, moeten de inname hiervan staken indien
dit veilig en gepast kan worden gedaan en een voldoende lange uitwasperiode
hebben tijdens de screeningsperiode voorafgaand aan de randomisatie. Een nieuwe
screening van proefpersonen is slechts eenmaal toegestaan en vereist
voorafgaande toestemming van de Sponsor, bijvoorbeeld als de uitwasperiode van
eerdere geneesmiddelen of de genotypering langer duurt dan 6-8 weken. Wanneer
een Onderzoekscentrum dit vereist, kan de proefpersoon worden gevraagd om een
negatieve COVID-19-test te laten zien voordat hij/zij naar het
Onderzoekscentrum komt voor de geplande visites.

Op geselecteerde locaties kunnen proefpersonen ervoor kiezen om na voltooiing
van het onderzoek deel te nemen aan exit-interviews.

Ledere patiënt krijgt gedurende 24 weken of REN001 of een placebo (nepmedicatie) toegediend. Noch de arts, noch de patiënt zal weten wie welk onderzoeksgeneesmiddel toegediend krijgt (dubbelblind).

Er zullen 8 visites plaatsvinden:

De Screening (Visite 1) dient max. 8 weken voor de start van de dosering te
zijn afgerond en zal plaatsvinden in het Onderzoekscentrum. De periode tussen
de Screening 12MWT en de baseline 12MWT moet minimaal 4 weken zijn. Als de
laboratoriumtests bij de eerste screening buiten het normale bereik vallen,
kunnen de testen eenmalig worden herhaald (dit kan tijdens een huisbezoek
worden uitgevoerd door een verpleegkundige). Waar mogelijk moeten de
proefpersonen vooraf worden gescreend om de noodzaak van genotypering te
beoordelen. De Screening kan meerdere dagen in beslag nemen. Proefpersonen die
niet-toegestane geneesmiddelen krijgen, moeten de inname hiervan staken indien
dit veilig en gepast kan worden gedaan en een voldoende lange uitwasperiode
hebben tijdens de screeningsperiode voorafgaand aan de randomisatie. Een nieuwe
screening van proefpersonen is slechts eenmaal toegestaan en vereist
voorafgaande toestemming van de Sponsor, bijvoorbeeld als de uitwasperiode van
eerdere geneesmiddelen of de genotypering langer duurt dan 6-8 weken. Wanneer
een Onderzoekscentrum dit vereist, kan de proefpersoon worden gevraagd om een
negatieve COVID-19-test te laten zien voordat hij/zij naar het
Onderzoekscentrum komen voor geplande visites.

De onderstaande procedures zullen uitgevoerd worden:

SCREENING: VISITE 1
• Demografie van de proefpersoon
• Volledige medische geschiedenis (inclusief geneesmiddelen/behandelingen op
recept en zonder recept, niet-medicamenteuze behandelingen,
topische producten, vitaminen en voedingssupplementen die de laatste 4 weken
zijn gebruikt, alcohol, drugsgebruik en tabaksgebruik)
• Volledig lichamelijk onderzoek (inclusief lengte en gewicht)
• 12-lead ECG
• Vitale functies (inclusief temperatuur)
• Afname bloedmonsters voor:
o Hematologie en HbA1c
• o Biochemie, HIV/hepatitis B/C serologie, serum FSH test (alleen
postmenopauzale vrouwen) en serum zwangerschaps-
test (alleen WOCBP)
• o Genotypering (alleen met voorafgaande toestemming van de Sponsor)
• Afname urinemonsters verzamelen voor:
o Urine-analyse
o Drugsgebruik
• MFIS
• PGIS - spiersymptomen
•PGIS - vermoeidheidssymptomen
• PROMIS korte versie - FACIT Vermoeidheid 13a
• 12MWT
• Oogonderzoek (kan op elk moment tussen de eerste screening- en
baselinebezoeken worden afgerond)
• Voor proefpersonen < 25 jaar is (alleen) een röntgenfoto van de pols nodig om
de sluiting van de groeischijf van het bot te bevestigen.
• Invoer van pro forma-screeningsgegevens in het eCRF voor goedkeuring van het
Patient Screening Oversight Committee (PSOC)
• Proefpersonen krijgen een stappenteller en instructies voor het gebruik van
het apparaat en het invullen van de eDiary voordat zij het Onderzoekscentrum
verlaten (inclusief de vereiste voor het verzamelen van de Screening-,
voorbehandeling-, stappentellergegevens gedurende 14 dagen vanaf de Screening)
• De proefpersonen krijgen een urinebeker voor het opvangen van een tweede
ochtendurine bij het baselinebezoek als zij om welke reden dan ook niet in
staat zijn dit in het Onderzoekscentrum te doen.
Op voorwaarde dat de proefpersoon aan alle inclusie- en exclusiecriteria
voldoet, en het PSOC akkoord is, mag de proefpersoon aan de studie deelnemen en
doorgaan met het baselinebezoek.

BASELINE (DAG 1): VISITE 2
Proefpersonen gaan naar het Onderzoekscentrum voor het baselinebezoek waar
voorafgaand aan de dosering, onderstaande testen zullen worden uitgevoerd:
• Verzamelen van een tweede ochtendurinemonster voor:
o Botmarkers - N-terminal telopeptide (NTX)
o Urine-analyse
o Drugsgebruik
o Urine voor zwangerschapstest (alleen WOCBP)
• Afname van bloedmonsters voor:
o Hematologie
o Biochemie
o Aanvullende bot- en calciummetabolismemarkers
o Aanvullend serum voor mogelijk gebruik als baseline-referentie, om in te
vriezen en op te slaan in het centrale laboratorium totdat het onderzoek is
afgerond
o Pre-dosis plasmamonster voor farmacokinetische analyse van REN001
• Controle van gelijktijdige medicatie, inclusief anti-conceptie en
niet-medicamenteuze behandelingen
• Controle van bijwerkingen vóór de behandeling (zie rubriek 7.1.1. 1 van het
protocol)
• Door de arts in te vullen fenotypische beschrijving van de PMM bij de
proefpersonen
• Controle van de eDiary-gegevens van de screeningsstappenteller
• Volledig lichamelijk onderzoek (inclusief gewicht)
• 12-lead ECG
• Vitale functies (inclusief temperatuur)
• MFIS
• BPI
• SF-36
• PGIS - spiersymptomen
• PGIS - vermoeidheidssymptomen
• PROMIS korte versie - FACIT Vermoeidheid 13a
• WPAI:SHP
• 12MWT
• 30STS
Er moeten evaluaties worden uitgevoerd om ervoor te zorgen dat de PRO-enquêtes
zijn afgerond voorafgaande de uitvoering van de inspanningstesten en de 12MWT
moet ten minste 1 uur vóór de 30STS worden gedaan. Als de proefpersonen aan
alle criteria voor deelname aan de studie voldoen, zullen ze worden
gerandomiseerd voor de experimentele behandeling. De IWRS zal het
onderzoeksgeneesmiddel toewijzen dat aan de proefpersoon zal worden toegediend.
De eerste dosis moet ter plaatse met voedsel worden ingenomen onder toezicht
van het personeel en het tijdstip van inname moet worden genoteerd. De
proefpersonen blijven na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel in het
Onderzoekscentrum om de volgende controles uit te voeren:
• Plasmamonsters verzamelen voor farmacokinetische analyse van REN001 (1, 2, 3
en 4* uur na dosering)
• Controle op bijwerkingen
• Proefpersonen krijgen een beker voor het opvangen van een tweede ochtendurine
bij de visite van Week 12 als zij om welke reden dan ook dit niet kunnen doen
op het Onderzoekscentrum
* Om de belasting van de proefpersoon te verlichten, kan de bloedafname 4 uur
na toediening van de dosis worden weggelaten als het bezoek langer duurt dan
redelijk is. Dit hangt af van de beslissing van de Onderzoeker.
Vervolgens mogen de proefpersonen na toestemming van het toezichthoudend
klinisch personeel het Onderzoekscentrum verlaten nadat zij voldoende
onderzoeksgeneesmiddel hebben meegekregen tot hun volgende geplande visite aan
het Onderzoekscentrum. De proefpersonen worden herinnerd aan de
studiebeperkingen en geïnstrueerd over de doseringsvoorschriften van het
onderzoeksgeneesmiddel. Indien haalbaar, en na toestemming van de Onderzoeker,
kan het baselinebezoek worden gespreid over twee dagen.

WEEK 2 (DAG 14): VISITE 3
Proefpersonen gaan op Dag 14 naar het Onderzoekscentrum of krijgen bezoek van
een thuisverpleegkundige (in landen waar de regelgevende instantie dit
toestaat). Op deze dag neemt de proefpersoon zijn/haar dagelijkse dosis thuis
in zoals gewoonlijk en wordt het tijdstip van dosering op de doseerkaart voor
de proefpersoon genoteerd. De onderstaande testen zullen worden uitgevoerd:
• Controle van gelijktijdige medicatie, niet-medicamenteuze behandelingen en
naleving van het onderzoeksgeneesmiddel
• Controle op bijwerkingen
• Vitale functies (inclusief temperatuur
)• Afname bloedmonsters voor:
o Hematologie
• o Biochemie
o Plasmamonster voor farmacokinetische analyse van REN001
• Verzamelen van urinemonsters voor:
o Urine-analyle
• Telling van de overgebleven capsules inclusief alle geopende IMP-flessen
De proefpersonen worden herinnerd aan de studiebeperkingen en geïnstrueerd over
de eisen van de doseringsvoorschriften van het onderzoeksgeneesmiddel.

WEEK 4 en 18 (DAG 28 en 126): VISITE 4 en 6
Proefpersonen gaan op Dag 28 en 126 naar het Onderzoekscentrum of de
thuisverpleegkundige komt op bezoek (in landen waar de regelgevende instantie
dit toestaat). Op deze dagen neemt de proefpersoon zijn/haar dagelijkse dosis
thuis in zoals gewoonlijk en wordt het tijdstip van dosering op de doseerkaart
voor de proefpersoon genoteerd. De onderstaande testen zullen worden uitgevoerd:
• Controle van gelijktijdige medicatie, niet-medicamenteuze behandelingen en
naleving van onderzoeksgeneesmiddel
• Controle op bijwerkingen
• Vitale functies (inclusief temperatuur)
• Afname van bloedmonsters voor:
o Hematologie
o Biochemie
o Plasmamonster voor farmacokinetische analyse van REN001
• Verzamelen van urinemonsters voor:
o Urine-analyse
o Urine voor zwangerschapstest (alleen WOCBP in Week 4)
• Controle van de laatste 7 dagen van de stappentellergegevens
• MFIS
• BPI
• SF-36
• PGIS - spiersymptomen
• PGIS - vermoeidheidssymptomen
• PROMIS korte versie - FACIT Vermoeidheid 13a
• WPAI:SHP
• Telling van de overgebleven capsules inclusief alle geopende IMP-flessen

De proefpersonen worden herinnerd aan de studiebeperkingen en geïnstrueerd over
de doseringsvoorschriften van het onderzoeksgeneesmiddel.

WEEK 8, 16 en 20 (DAG 56, 112 en 140)
Proefpersonen die zwanger kunnen worden (WOCBP) ontvangen in Week 8, 16 en 20
een zwangerschapstest voor de urine om thuis te testen. Het personeel van het
Onderzoekscentrum neemt telefonisch contact op met de proefpersonen om het
resultaat van de zwangerschapstest te horen en het resultaat in te voeren in
het eCRF. De proefpersonen kunnen indien nodig een herinneringstelefoontje
krijgen om de test uit te voeren.

WEEK 12 en 24 (DAG 84 en 168): VISITE 5 en 7
Het personeel van de locatie moet de proefpersonen tijdens het bezoek op het
juiste moment van maaltijden en snacks voorzien om ervoor te zorgen dat de
proefpersonen voldoende energie hebben voor de inspanningstesten.
Op Dag 84 en 168 gaan de proefpersonen naar het Onderzoekscentrum. Op deze
dagen krijgt de proefpersoon zijn/haar dagelijkse dosis in het
Onderzoekscentrum. De onderstaande testen zullen worden uitgevoerd:
• Verzamelen van een tweede ochtendurinemonster voor:
o Botmarkers - NTX
o Urine-analyse
o Drugsgebruik
o Urine voor zwangerschapstest (alleen WOCBP)
• Afname van bloedmonsters voor:
o Hematologie (inclusief HbA1c alleen in Week 24)
o Biochemie
o Aanvullende bot- en calciummetabolismemarkers
o Pre-dosis plasmamonster voor farmacokinetische analyse van REN001
• Toedienen onderzoeksgeneesmiddel met voedsel onder toezicht van klinisch
personeel en noteren tijdstip van toediening.
• Controle van gelijktijdige medicatie, niet-medicamenteuze behandelingen en
compliance van onderzoeksgeneesmiddel
• Controle op bijwerkingen•
• Door de arts in te vullen fenotypische beschrijving van de PMM bij de
proefpersonen (alleen week 24)
• Controle van de eDiary-gegevens van de stappenteller
• Kort lichamelijk onderzoek (inclusief gewicht)
• 12-lead ECG
• Vitale functies (inclusief temperatuur)
• Plasmamonsters nemen voor farmacokinetische analyse van REN001 (1, 2, 3, en
4* uur na dosistoediening)
• Controle stapppentellersgegevens van de laatste 7 dagen
• MFIS
• BPI
• SF-36
• PGIS - spiersymptomen
• PGIS - vermoeidheidssymptomen
• PGIS - spiersymptomen (alleen Week 24)
• PGIC - vermoeidheidssymptomen (alleen week 24)
• PROMIS korte versie - FACIT Vermoeidheid 13a
• WPAI:SHP
• 12MWT
• 30STS
• Telling van de overgebleven capsules inclusief alle geopende IMP-flessen
• Proefpersonen krijgen een beker voor het opvangen van de urine en instructies
voor het opvangen van de tweede ochtendurine in het bezoek van Week 24 als zij
om welke reden dan ook niet in staat zijn dit op het Onderzoekscentrum te doen
(alleen Week 12)
• Oogtesten (kunnen indien nodig ± 14 dagen na de visite worden afgerond)

Er moeten evaluaties worden uitgevoerd om ervoor te zorgen dat de PRO-enquêtes
zijn afgerond voorafgaande de uitvoering van de inspanningstesten en
de 12MWT moet ten minste 1 uur vóór de 30STS worden gedaan.

*Om de belasting van de proefpersoon te verlichten, kan de bloedafname 4 uur na
toediening van de dosis worden weggelaten als het bezoek langer duurt dan
redelijk is. Dit hangt af van de beslissing van de Onderzoeker.
Aan het eind van Visite 7 (Week 24) moeten de proefpersonen al hun ongebruikte
onderzoeksgeneesmiddelen inleveren en kunnen dan na toestemming van het
toezichthoudend klinisch personeel het Onderzoekscentrum verlaten, nadat zij
zijn geïnformeerd over de details van hun follow-up-visite.

FOLLOW-UP-VISITE
Proefpersonen zullen 21-28 dagen na inname van de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel voor een follow-up-visite naar het Onderzoekscentrum
gaan of een bezoek krijgen van een thuisverpleegkundige (in landen waar de
regelgevende instantie dit toestaat). Dit bezoek is niet vereist als er sprake
is van een REN001 open-label uitbreidingsstudie en de proefpersonen tijdens hun
visite in Week 24 aangeven dat zij ervoor kiezen om deel te nemen aan het
uitbreidingsonderzoek.
Bij dit bezoek zullen de volgende activiteiten worden afgerond:
• Controle op gelijktijdige medicatie en niet-medicamenteuze behandelingen
• Controle op bijwerkingen
• Vitale functies (inclusief temperatuur)
• Urinemonsters verzamelen voor zwangerschapstest (alleen WOBCP)
Als er bij het laatste bezoek van de proefpersoon klinisch significante
laboratoriumbevindingen zijn, moeten deze worden gevolgd totdat ze zijn
verdwenen, met bloedmonsters voor hematologie en biochemie en een urinemonster
voor urineonderzoek, indien van toepassing.

VISITE VOORTIJDIGE ONDERZOEKSBEEINDIGING
Proefpersonen die voortijdig stoppen met inname van het onderzoeksgeneesmiddel
moeten, indien mogelijk, zo snel mogelijk na het stoppen van het innemen van
het onderzoeksgeneesmiddel een visite Voortijdige Beëindiging krijgen. Waar
mogelijk moeten de controles van de visite Voortijdige Beëindiging worden
uitgevoerd in het onderzoekscentrum zoals hieronder weergegeven: Het personeel
van de locatie moet de proefpersonen tijdens het bezoek op het juiste moment
van maaltijden en snacks voorzien om ervoor te zorgen dat de proefpersonen
voldoende energie hebben voor de inspanningstesten.
• Controle van gelijktijdige medicatie en niet-medicamenteuze behandelingen*
• Controle op bijwerkingen*
• Kort lichamelijk onderzoek (inclusief gewicht)
• Door de arts in te vullen fenotypische beschrijving van de PMM bij de
proefpersonen
• 12-lead ECG
• Vitale functies (inclusief temperatuur)*
• Afname bloedmonsters voor:
o Hematologie (incl. HbA1c)*
o Biochemie*
o Aanvullende bot- en calciummetabolismemarkers
o Plasmamonster voor farmacokinetische analyse van REN001*
• Verzamelen van tweede monster ochtendurine voor:
o Botmarkers - NTX*
o Urine-analyse*
o Drugsgebruik*
o Urine voor zwangerschapstest (alleen WOCBP) *
• MFIS*
• BPI*
• SF-36*
• PGIS - spiersymptomen*
• PGIS - vermoeidheidssymptomen*
• PROMIS korte versie - FACIT Vermoeidheid 13a*
• PGIC spiersymptomen (vergeleken met de symptomen van die van de laatste
doseerdag)*
• PGIC vermoeidheidssymptomen (vergeleken met de symptomen van die van de
laatste doseerdag)*
• WPAI:SHP*
• 12MWT
• 30STS
• C Telling van de overgebleven capsules inclusief alle geopende IMP-flessen*
• Oogtesten (kunnen indien nodig ± 14 dagen na de visite worden afgerond)

Als de proefpersoon niet in staat is het gehele bezoek aan het
Onderzoekscentrum bij te wonen, moet alles in het werk worden gesteld om de met
een asterisk (*) gemarkeerde beoordelingen af te ronden .

Als de proefpersoon zich terugtrekt uit het onderzoek: na zijn/haar visite
Voortijdige Beëindiging moet hij/zij worden geïnstrueerd om 21-28 dagen na
toediening van de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel terug te komen voor de
Follow-Up-visite. Indien de visite Voortijdige Beëindiging 21 dagen of meer na
de laatste dosis is, dan is het Follow-Up-visite niet nodig.

Het risico-batenprofiel van REN001 wordt over het algemeen als positief
beschouwd voor proefpersonen met PMM die aan deze studie deelnemen, mits de
proefpersonen naar behoren worden geselecteerd en de veiligheid wordt
gemonitord.

VOORZIENBARE RISICO'S EN MAATREGELEN OM ONVOORZIENBARE/ONGEWENSTE
GEBEURTENISSEN TE VOORKOMEN/BEHANDELEN:

Verhoogde CPK
Serum CPK-gegevens van proefpersonen met PMM in het fase 1b-onderzoek
(REN001-101) toonden een patroon van voorbijgaande, verhoogde CPK's na
inspanning en het nemen van spierbiopsieën aan; geen van deze verhogingen werd
in verband gebracht met myoglobinurie. De waargenomen verhoging was kortstondig
(zelfbeperkend) en loste op zonder interventie, ondanks voortzetting van de
behandeling met REN001 en voortzetting van de normale activiteiten van het
dagelijks leven van de proefpersoon, waaronder lichaamsbeweging. In alle tot op
heden uitgevoerde klinische studies met REN001, waren de CPK-stijgingen
bescheiden en omkeerbaar en werd het door de onderzoekers onwaarschijnlijk
geacht dat zij verband hielden met de behandeling met REN001. In de huidige
studie zullen de CPK-spiegels gedurende de hele studie worden beoordeeld, met
bijzondere nadruk op Baseline en Week 2, gebaseerd op de verwachte
(asymptomatische) toename van CPK die eerder is waargenomen bij proefpersonen
met PMM.

Cataractvorming
In een chronisch toxicologisch onderzoek van 6 maanden met ratten is cataract
waargenomen, maar niet in andere dierstudies. Uit voorzorg werden daarom in
alle REN001-studies oftalmologische onderzoeken opgenomen. Hoewel er geen
veiligheidsbevindingen zijn vastgesteld tijdens de gedetailleerde
oftalmologische onderzoeken die tot op heden zijn uitgevoerd, zal als onderdeel
van de veiligheidsevaluaties tijdens deze studie spleetlamp-oogonderzoek worden
uitgevoerd bij de screening en aan het einde van de behandeling met REN001
(week 24), en zal er een gezichtsscherpte-test worden uitgevoerd in week 12. Na
elke klinisch significante bevinding dient een nader spleetlamp-oogonderzoek
plaats te vinden.

Mogelijke interacties tussen geneesmiddelen
Er bestaat een eventuele kans op interacties tussen REN001 en geneesmiddelen
die worden gemetaboliseerd via de CYP3A4-route. Daarom is voorzichtigheid
geboden bij het gebruik van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door
CYP3A4.

REN001 is in vitro ook geïdentificeerd als een P-glycoproteïne
(P-gp)-substraat. Substraten van P-gp zijn gevoelig voor veranderingen in
farmacokinetiek door geneesmiddelinteracties met P-gp-inhibitoren of
-inductoren. In eerdere klinische studies is echter een relatief hoge absorptie
van REN001 aangetoond na meerdere orale doses, waardoor de P-gp-efflux van
REN001 waarschijnlijk verzadigd is, zodat een interactie tussen geneesmiddelen
met P-gp-inhibitoren waarschijnlijk geen klinisch probleem zal zijn.

De Sponsor verwacht dat blootstelling aan REN001 gelijktijdig met kortdurende
blootstelling aan een P-gp-inductor geen groot probleem zal zijn. Een deel van
de proefpersonen met PMM heeft echter aanvallen en het is mogelijk dat sommige
van deze proefpersonen langdurig anti-epileptica toegediend moeten krijgen
waarvan bekend is dat ze de P-gp-functie induceren (d.w.z. carbamazepine,
fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne). Bij een lage vrije concentratie in
plasma zou REN001 kunnen worden beïnvloed door P-gp-gemedieerde efflux. Daarom
is voorzichtigheid geboden bij gebruik van sterke P-gp-inhibitoren en -
inductoren.

Vruchtbaarheid en anticonceptie
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen (WOCBP) kunnen deelnemen aan de studie mits
zij zeer goede anticonceptiemiddelen gebruiken vanaf de screening, tijdens het
gebruik van het geneesmiddel en gedurende 30 dagen na het stoppen met het
onderzoeksgeneesmiddel. Bij de Screening wordt een serumzwangerschapstest
uitgevoerd. Bovendien worden maandelijks en bij de follow-up
urinezwangerschapstesten uitgevoerd.

Vruchtbare mannen met partners die WOCBP zijn, moeten ermee instemmen een
condoom te gebruiken vanaf de baseline tot 14 weken na inname van de laatste
dosis onderzoeksgeneesmiddel. Ook mannen die zijn gesteriliseerd (vasectomie)
moeten een condoom dragen.

Omdat REN001 in vitro een zwakke inductor van CYP3A4 is, zou het de
concentraties van CYP3A4-substraten zoals hormonale anticonceptiemiddelen
kunnen verlagen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening
van REN001 en hormonale anticonceptiemiddelen. Vrouwen die een zeer effectieve
hormonale anticonceptietherapie krijgen, moeten ook een effectieve
niet-hormonale anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling met REN001
en gedurende 30 dagen na de laatste dosis. Vrouwen die een zeer effectief
niet-hormonaal anticonceptiemiddel gebruiken, hoeven geen aanvullende
anticonceptiemethoden te gebruiken.

Carcinogeniteit
Preklinische bevindingen suggereren dat sommige PPAR-agonisten mogelijk
carcinogeen zijn.

Proefpersonen met een voorgeschiedenis van kanker, behalve in situ
basaalcelcarcinoom in de huid, mogen niet aan het onderzoek deelnemen. Tijdens
de studie zal nauwlettend op de veiligheid worden toegezien.

Bot
Niet-klinische vaststelling van vroegtijdige sluiting van de botplaat bij
ratten: Deze bevinding is niet herhaald bij niet-menselijke primaten. Uit
voorzorg zal bij proefpersonen jonger dan 25 jaar in studies die langer dan 12
weken duren, vóór de inschrijving een röntgenfoto van de pols (röntgenfoto)
worden gemaakt om de rijpheid van het skelet te bevestigen.

Bot-turnover:
Op grond van de onderzoeksvoorwaarden voor looptesten en uitgaande van een zeer
conservatieve benadering, heeft Reneo proefpersonen met osteoporose
uitgesloten, gedefinieerd als een eerdere breekbaarheids- of stressfractuur of
een gedocumenteerde geschiedenis van osteoporose (bijvoorbeeld een eerdere
T-score van -2,5 of lager). Tot op heden is niet bekend of REN001 invloed heeft
op de botdichtheid. Niettemin heeft Reneo proefpersonen met een
voorgeschiedenis van breekbaarheids-/stressfracturen of een bijkomende
aandoening met osteoporose uitgesloten en zullen de markers van bot-turnover
worden gemonitord en alle meldingen van fracturen geregistreerd als
bijwerkingen die bijzondere aandacht nodig hebben.

Bloedafname
Bloedafname via een venapunctie kan een licht ongemakkelijk gevoel veroorzaken.
Er kan een licht ongemakkelijk gevoel of pijn in het gebied rond de ader zijn
wanneer het bloed wordt afgenomen. Na de ingreep kan er een blauwe plek,
zwelling en ongemak bij de ader ontstaan. Er is een klein risico op infectie.
De risico's die verbonden zijn aan het afnemen van bloed met een naald zijn
dezelfde als voor het routinebloedonderzoek dat de proefpersonen tijdens
routinebezoeken aan de kliniek ondergaan.

Risico's van onderzoeksprocedures.
Bloeddruk- en polsslagmetingen zijn gevestigde methoden. Proefpersonen kunnen
zich tijdens het meten van de bloeddruk wat ongemakkelijk voelen door het
gebruik van de bloeddrukmanchet. Proefpersonen kunnen last krijgen van
huidirritatie door de elektroden of de gel die tijdens het ECG wordt gebruikt.
Voor de spleetlamp-oogtest worden oogdruppels gebruikt om de pupillen te
verwijden. De effecten zijn tijdelijk, maar de proefpersonen mogen niet rijden
totdat de effecten volledig zijn uitgewerkt. Alle onderzoeks- en
inspanningstesten zijn veilig en worden regelmatig in klinieken gebruikt. Na de
inspanningstesten kunnen de proefpersonen zich moe voelen.

Mogelijke bijwerkingen en risico's van het gebruik van het
onderzoeksgeneesmiddel
REN001 is in eerdere klinische studies verstrekt aan gezonde vrijwilligers, aan
obese proefpersonen en aan proefpersonen met PMM. In al deze onderzoeken werd
REN001 veilig bevonden en goed verdragen, waarbij geen
geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen (adverse drug reactions) werden
vastgesteld.

In het PMM-onderzoek bij 23 proefpersonen waren de meest voorkomende
bijwerkingen
• constipatie bij 4 van de 23 proefpersonen en
• hoofdpijn bij 4 van de 23 proefpersonen,
wat zou kunnen zijn veroorzaakt door de onderliggende PMM bij de proefpersoon.