Een gerandomiseerde fase 3 studie naar fludarabine/cytarabine/gemtuzumab ozogamicin met of zonder venetoclax in kinderen met teruggekeerde Acute Myeloide Leukemie

Hoewel de prognose van kinderen met acute myeloïde leukemie (AML) de afgelopen
decennia is verbeterd, met een totale overleving van bijna 70% als gevolg van
intensieve eerstelijnsbehandeling, agressieve curatieve chemotherapie na
recidief en verbeteringen in de ondersteunende zorg, blijft de overlevingskans
na recidief slecht. De 4-jaars overlevingskans (pOS) van kinderen met AML bij
het eerste recidief is 38%. De aanbevolen behandeling voor het eerste recidief
omvat een op antracycline gebaseerde herinductie gevolgd door een tweede cyclus
van chemotherapie en hematopoiëtische stamceltransplantatie (HSCT). Deze
aanbevolen behandeling is bepaald op basis van de resultaten van de iBFM AML
2001/01 studie met FLAG-liposomale daunorubicine in de 1e cyclus en FLAG in de
tweede cyclus, gevolgd door allogene transplantatie. In deze studie was de
1-jaars pOS bij vroege eerste recidief 52% en bij late recidief 66%. De
mogelijkheden voor patiënten die antracyclines niet kunnen verdragen bij een
eerste recidief zijn echter beperkt.
Voor patiënten na de eerste recidief zijn er beperkte gegevens. De
AML-BFM-studiegroep meldde dat de overleving van kinderen met AML bij een
tweede recidief slecht was, met een 5-jaars pOS van ongeveer 15 %en ongeveer 31
% na HSCT (n=25/73). Een vroege tweede recidief l (binnen een jaar na de eerste
terugval) was geassocieerd met een slechteuitkomst (pOS ongeveer2%, n=44 vs.
Ongeveer 33%, n=29; p<0,0001). Er is geen consensus over de aanbevolen therapie
bij kinderen met een 2e recidief van AML. Daarom is er een duidelijke medische
noodzaak voor aanvullende therapeutische opties voor kinderen met een tweede
recidiverende AML en kinderen met een eerste recidief die antracyclines niet
kunnen verdragen.

Op basis van de veelbelovende resultaten van de fase I/II VENAML-studie komt
off-label gebruik van venetoclax bij kinderen met recidiverende AML in de
Verenigde Staten steeds vaker voor. De hierbij ingediende gerandomiseerde
studie van venetoclax in combinatie met intensieve chemotherapie bij kinderen
met 2e recidief AML en 1e recidief AML die geen aanvullende antracycline kunnen
krijgen, informeert en evalueert of venetoclax een effectieve optie is voor
deze populatie om de slechte prognose te verbeteren.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-510160-12-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

In dit onderzoek kijken we of venetoclax gecombineerd met FLA+GO (fludarabine,
high-dose cytarabine, en gemtuzumab ozogamicine) tot een betere totale
overleving (OS) leidt voor kinderen met een recidief (teruggekomen) AML dan
alleen FLA+GO.

Dit is een open-label, fase 3, gerandomiseerderde multicentrum internationale
studie in kinderen met recidief acute myeloïde leukemie (AML), ontworpen om te
bepalen of venetoclax in combinatie met FLA+GO (fludarabine, hoge-dosis
cytarabine, en gemtuzumab ozogamicine) tot een beter overleving leidt voor
kinderen met redicief AML ten opzichte van behandeling met FLA+GO zonder
venetoclax.

Dit is een open-label gerandomiseerde fase 3-studie. Patiënten die venetoclax krijgen, zullen equivalente doseringen voor volwassenen krijgen, op basis van leeftijd (minder dan 2 jaar) of gewicht (2 jaar en ouder), tenzij dosisverlagingen vereist zijn door toxiciteit. Patiënten zullen venetoclax gedurende 21 dagen in twee cycli gebruiken. In de eerste cyclus wordt voor venetoclax een dosisverhoging toegepast en in overbruggings-/onderhoudskuren wordt de dosis venetoclax aangepast bij gebruik in combinatie met azacitidine. Venetoclax zal door AbbVie worden geleverd als tabletten van 10 mg, 50 mg en 100 mg, en sachets van 3 mg, 10 mg, 25 mg, 100 mg en 600 mg poeder voor orale suspensie die zullen worden gebruikt om PO 300 mg equivalente dosis voor volwassenen toe te dienen op cyclus 1 dag 1 en 600 mg equivalente dosis voor volwassenen op de volgende dagen. Bij onderhoud wordt een lagere dosis venetoclax wordt toegepast in combinatie met azacitidine, d.w.z. een equivalente dosis van 400 mg voor volwassenen. In deze studie wordt een 2-daagse ramp-up voorgesteld, gebaseerd op de waargenomen lage tumor lysis syndroom (TLS)-percentages in zowel de M13-833- als de VENAML-onderzoeken, en het gebruik van een 2-daagse ramp-up in de VENAML-studie, waarbij de ramp-up up goed werd verdragen. Bovendien kunnen patiënten dankzij de kortere aanlooptijd sneller profiteren van de beoogde dosis Venetoclax door de tijd waarin AML kan vorderen te minimaliseren. FLA/GO zal op reguliere doseringen worden gegeven, derhalve is er geen sprake van undertreatment qua chemotherapie, en Venetoclax wordt hier eventueel aan toegevoegd.

Deelname aan dit onderzoek kan reguliere bijwerkingen van AML-chemotherapie
veroorzaken, inclusief toegevoegde bijwerkingen van venetoclax, inclusief
mogelijk onbekende bijwerkingen. Aangezien er geen gevalideerde biomarker is
die respons kan voorspellen, is er gekozen voor een gerandomiseerde studie
zonder toepassing van een selectiebiomarker. De dosering van venetoclax werd
getest en als veilig beschouwd in een eerdere pediatrische studie in combinatie
met hoge dosis chemotherapie bij een vergelijkbare populatie van recidiverende
pediatrische AML-patiënten.
Gezien de slechte uitkomsten bij patiënten met een tweede recidief en de
verbeteringen in stamceltransplantatie (met de mogelijkheid om bijvoorbeeld een
2e of zelfs 3e HSCT te geven waar nodig), biedt het een nieuwe optie voor
patiënten die een curatieve behandeling wensen, die anders waarschijnlijk
chemotherapie zoals FLA of FLA/GO als reguliere zorg aangeboden zouden krijgen.
De studie zal beoordelen of venetoclax toegevoegde waarde heeft bovenop de
achtergrondchemotherapie, en zal de grootste tweede recidief studie zijn die
tot nu toe is uitgevoerd, en zal daarom ook een belangrijk referentiepunt zijn
voor toekomstige studies, op een vergelijkbare manier als de studie AML 2001/01
door Kaspers et al in 1e terugval. Voor sommige patiënten is het niet haalbaar
om nog een intensieve behandeling te ondergaan vanwege bestaande
orgaantoxiciteit, en dergelijke patiënten zullen worden behandeld volgens de
voorkeur van de patiënt en de arts, inclusief de mogelijkheid van palliatieve
zorg of 'palliatieve chemotherapie'.
Patiënten zullen enkele aanvullende tests ondergaan zoals vereist in het
protocol, bijvoorbeeld zwangerschapstesten (indien van toepassing). Bovendien
zullen de patiënt en/of ouders of wettelijke voogden worden gevraagd om deel te
nemen aan aanvullende onderzoeken, met name PK- en sommige PD-onderzoeken.
Hiervoor is extra bloedafname nodig, ofwel via de beschikbare centrale lijn,
die al voor alle patiënten aanwezig is, of via venapunctie alleen als er geen
centrale lijn beschikbaar is, en alleen in de venetoclax-arm. Gezien de
intensiteit van de AML-behandeling en de noodzaak van regelmatige transfusies
wordt de last met betrekking tot het extra bloedvolume als beperkt beschouwd,
en in overeenstemming met de EMA-richtlijnen voor bloedafnamevolumes.
De meeste ziekenhuisopnames en poliklinische bezoeken en monitoring van de
respons op de behandeling zijn volgens de standaard van zorg in deze populatie
en zouden ook buiten dit onderzoek hebben plaatsgevonden. Niettemin worden
onderzoekers op de locaties aangemoedigd om de invasieve procedures (bijv.
beenmergaspiraat, lumbaalpunctie, bloedafname, het inbrengen van een neussonde)
uit te voeren op een manier die het ongemak en de pijn voor de patiënten
minimaliseert.
In deze studie zal next-generation sequencing (NGS) worden uitgevoerd met
behulp van beenmergmonsters om genetische variatie van AML te identificeren.
Bij vermoeden van kiembaanvarianten wordt dit gemeld aan de behandelend arts en
kunnen patiënten en/of ouders of voogd(en) in overleg met een klinisch
geneticus beslissen of zij nader onderzoek willen.
Gezien de SARS-CoV-2- of COVID-19-pandemie zijn de voordelen en risico's voor
patiënten die aan deze studie deelnemen, in overweging genomen. Op basis van de
populatie en de ziekte die wordt bestudeerd, wordt verwacht dat de
COVID-19-gerelateerde risico's naar verwachting niet substantieel zullen
verschillen tussen deelnemers aan de studie en de bredere populatie van
pediatrische patiënten die worden behandeld voor AML. Daarom wordt er geen
verandering in de baten/risicoverhouding voor studiedeelnemers aan deze studie
verwacht, sectie 1.4.3 van het protocol.
Er is een stopregel opgenomen in de studie, gebaseerd op toxische mortaliteit
en de incidentie van graad 3-4 of hogere gerichte toxiciteiten (bijv.
nierfalen, hepatotoxiciteit). Voor dit onderzoek wordt een externe Data Safety
Monitoring Board (DSMB) geïnstalleerd, bestaande uit een volwassen hematoloog,
een kinderoncoloog en een onafhankelijke statisticus, om de veiligheid te
bewaken.
Alles bij elkaar genomen zijn we van mening dat de baten-risicoverhouding voor
patiënten die aan deze studie deelnemen gunstig is voor patiënten die een
curatieve behandeling zoeken.