Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-505405-17-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Het belangrijkste doel van deze Fase IIa/b-studie is om het effect aan te tonenvan zibotentan op HVPG, en dat dapagliflozine de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lever- en galwegaandoeningen
- Vasculaire hypertensieaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
DEEL A:
Om de verandering ten opzichte van baseline in HVPG op zibotentan en
dapagliflozine in combinatie versus placebo te evalueren.
uitkomstmaat: Absolute verandering in HVPG vanaf baseline tot week 6.
DEEL B:
Evaluatie van het percentage deelnemers dat een afname van ten minste 20% in
HVPG of een afname tot of onder 12 mmHg in HVPG bereikte op zibotentan en
dapagliflozine in combinatie en dapagliflozine monotherapie versus placebo.
uitkomstmaat: HVPG-respons, waarbij een responder wordt gedefinieerd als een
afname van ten minste 20% of een verlaging tot of onder 12 mmHgin HVPG vanaf
baseline tot week 6.
Secundaire uitkomstmaten
DEEL A:
om de verandering ten opzichte van baseline in HVPG op zibotentan en
dapagliflozine in combinatie versus placebo te evalueren.
uitkomstmaat: procentuele verandering in HVPG vanaf baseline tot week 6.
Om het aandeel deelnemers te evalueren dat HVPG < 10 mmHg of een verlaging van
HVPG van >= 1,5 mmHg bereikte op zibotentan en dapagliflozine versus placebo.
uitkomstmaat: HVPG-respons, waarbij een responder wordt gedefinieerd als HVPG
<10 mmHg of een afname in HVPG van >= 1,5 mmHg vanaf baseline tot week 6.
Om het effect van zibotentan en dapagliflozine in combinatie versus placebo op
verandering in lichaamsgewicht te evalueren.
uitkomstmaat:
•Evaluatie van verandering in lichaamsgewicht (kg) overwerkverloop van studiea.
• Percentage en absolute verandering vanaf baseline in lichaamsgewicht in week
6.
Om het effect van zibotentan en dapagliflozine in combinatie versus placebo op
geaccumuleerd extra gebruik van lisdiuretica-equivalenten te evalueren.
uitkomstmaat: Percentage en absolute verandering in geaccumuleerde dosering van
lisdiuretica-equivalenten vanaf baseline tot week 6.
Om het effect van zibotentan en dapagliflozine in combinatie versus placebo op
lichaamswatervolumes en lichaamsvetmassa te evalueren.
uitkomstmaat:
• Verandering van het totale lichaamswater, het extracellulaire water en het
intracellulaire watervolume vanaf de basislijn tot Week6.
•Verandering van de totale lichaamsvetmassa van baseline naar Week6.
Om het effect van zibotentan en dapagliflozine in combinatie versus placebo op
veranderingen in kantoorgebaseerde systolische en diastolische bloeddruk te
evalueren.
uitkomstmaat: Verandering in systolische en diastolische bloeddruk vanaf
baseline tot week 6.
DEEL B:
om de verandering ten opzichte van baseline in HVPG op zibotentan en
dapagliflozine in combinatie en dapagliflozine monotherapie versus placebo te
evalueren.
uitkomstmaat: Percentage en absolute verandering in HVPG vanaf baseline tot
week 6.
Om het effect van zibotentan en dapagliflozine in combinatie en dapagliflozine
monotherapie versus placebo op verandering in lichaamsgewicht te evalueren.
uitkomstmaat: •Evaluatie van verandering in lichaamsgewicht (kg) in de loop van
de studiea.•Percentage en absolute verandering vanaf baseline in
lichaamsgewicht in week 6 en week 16b.
Evaluatie van het effect van zibotentan en dapagliflozine in combinatie en
dapagliflozine als monotherapie versus placebo op het geaccumuleerde gebruik
van aanvullende lisdiuretica-equivalenten.
uitkomstmaat: Percentage en absolute verandering in geaccumuleerde dosering van
lisdiuretica-equivalenten vanaf baseline tot week 6 en week 16.
Evaluatie van het effect van zibotentan en dapagliflozine in combinatie en
dapagliflozine monotherapie versus placebo op het lichaamsvochtvolume en de
lichaamsvetmassa.
uitkomstmaat: • Verandering in het totale lichaamswater, extracellulaire water
en intracellulaire watervolumes vanaf baseline tot Week 6 en Week 16. •
Verandering in totale lichaamsvetmassa vanaf baseline tot Week 6 en Week 16.
Evaluatie van het effect van zibotentan en dapagliflozine in combinatie en
dapagliflozine monotherapie versus placebo op veranderingen in
kantoorgebaseerde systolische en diastolische bloeddruk.
uitkomstmaat: Verandering in systolische en diastolische bloeddruk vanaf
baseline tot week 6 en week 16.
Achtergrond van het onderzoek
Patiënten met cirrose met kenmerken van portale hypertensie hebben beperkte
behandelingsopties en
significant risico op decompensatie en overlijden met beperkte farmacologische
behandelingsopties.
2.2.1 Cirrose met kenmerken van portale hypertensie
Cirrose is het eindstadium van chronische leverbeschadiging/ziekte en wordt
gekenmerkt door
gevorderde fibrose en uiteindelijk leverfalen. Cirrose kan worden gecompenseerd
waarbij geen
klinische complicaties die de uitkomst beïnvloeden (d.w.z. varicesbloeding,
ascites, lever
encefalopathie, hepatocellulaire kanker) zijn opgetreden of gedecompenseerd,
waarbij patiënten
ten minste één klinische complicatie hebben gehad. Bij gedecompenseerde
patiënten is de lever niet in staat om
vitale metabolische, synthetische en opslagfuncties uit te voeren (Tsochatzis
et al, 2014). De
etiologie van cirrose varieert. Virale hepatitis (hepatitis B en C),
alcoholische leverziekte,
en niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) zijn de belangrijkste oorzaken van
cirrose wereldwijd, met
minder vaak voorkomende oorzaken, waaronder auto-immuunhepatitis, primaire
scleroserende cholangitis, primaire
biliaire cholangitis, hemochromatose en de ziekte van Wilson (Romanelli et al,
2016). Cirrose
is een ernstige aandoening die leidt tot aanzienlijke morbiditeit, middel/
intensieve complicaties,
hepatocellulair carcinoom en, bij afwezigheid van levertransplantatie,
overlijden. Het globaal
Burden of Disease-studie in 2017 rapporteerde meer dan 1,32 miljoen aan cirrose
gerelateerde sterfgevallen wereldwijd,
dat was ongeveer 2,4% van alle sterfgevallen wereldwijd (GBD 2017 Cirrose
Medewerkers, 2020).
Portale hypertensie is een belangrijke complicatie van chronische leverziekte.
De primaire oorzaak van
portale hypertensie bij cirrose is een toename van de intrahepatische
vasculaire weerstand als gevolg van
structurele veranderingen geassocieerd met fibrose en verhoogde vasculaire
tonus in de lever
microcirculatie (Iwakiri, 2014). Naarmate portale hypertensie zich ontwikkelt,
wordt de vorming van samenvoegende
bloedvaten en arteriële vaatverwijding, wat resulteert in een verhoogde
bloedtoevoer naar het portaal
bloedsomloop (Iwakiri, 2014). Uiteindelijk ontwikkelt zich een hyperdynamisch
circulatiesyndroom
leidend tot slokdarmvarices en/of ascites (Poordad, 2015).
2.2.2 Huidige behandelingsopties voor patiënten met cirrose met kenmerken van
portale hypertensie
Standaardbehandeling voor patiënten met chronische leverziekte is behandeling
van de
onderliggende oorzaak van leverziekte, bijv. onthouding van alcohol, antivirale
middelen voor virale
hepatitis en behandeling van onderliggende metabole ziekte bij NASH. Hoewel HCV
nu kan zijn
uitgeroeid, gezien de aanhoudende opkomst van leververvetting,
ziektemodificerende therapieën
wordt in het algemeen verwacht dat ze een marginale invloed hebben op de
uitkomst bij patiënten met cirrose met
portale hypertensie (Gunarathne et al, 2020). Er is dan ook een enorme
onvervulde behoefte
voor nieuwe behandelingen bij patiënten met cirrose met kenmerken van portale
hypertensie. Huidig
richtlijnen ondersteunen het gebruik van niet-selectieve bètablokkers,
diuretica en vasoactieve geneesmiddelen
(Gunarathne et al, 2020). Bij patiënten die variceale bloeding ontwikkelen kan
interventie met TIPS
worden gebruikt om portale hypertensie te verminderen (García-Pagán et al,
2020).
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-505405-17-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Het belangrijkste doel van deze Fase IIa/b-studie is om het effect aan te tonen
van zibotentan op HVPG, en dat dapagliflozine de bezorgdheid over de veiligheid
van vochtretentie kan verminderen
over het gebruik ervan in deze populatie.
Onderzoeksopzet
Dit is een tweedelig Fase IIa/b multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd, dosisbereikonderzoek met parallelle groepen om de
werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen van de combinatie
van zibotentan en dapagliflozine, en dapagliflozine monotherapie versus placebo
bij deelnemers met cirrose met kenmerken van portale hypertensie.
Deel A beoordeelt de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van de
combinatie van 2,5 mg zibotentan en 10 mg dapagliflozine versus placebo bij
deelnemers met Child-Pugh A-cirrose met kenmerken van portale hypertensie en
zonder voorgeschiedenis van decompensatiegebeurtenissen. Als aan het einde van
deel A wordt vastgesteld dat het veiligheidsprofiel acceptabel is, onderzoekt
deel B de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van 1, 2,5 of 5 mg
zibotentan in combinatie met 10 mg dapagliflozine en van 10 mg dapagliflozine
monotherapie versus placebo bij deelnemers met cirrose met kenmerken van
portale hypertensie. Deel B omvat een breder scala van deelnemers aan
Child-Pugh A en Child-Pugh B cirrose, inclusief degenen met een ernstigere
ziekte, een voorgeschiedenis van decompensatiegebeurtenissen of huidige ascites.
Het onderzoek zal worden uitgevoerd in ongeveer 30 studiecentra in
Noord-Amerika en Europa.
Deel A omvat de volgende perioden:
*Screening Periode: tot 6 weken; om de geschiktheid van de deelnemer te
bevestigen en baselinegegevens te verzamelen (bezoeken 1 en 2). Vóór
randomisatie moet de baseline HVPG-opname (Bezoek 2) van voldoende kwaliteit
zijn, zoals beoordeeld door de centrale lezer van HVPG, om de deelnemer te
randomiseren.
*Behandelingsperiode: 6 weken; bij bezoek 3 (dag 1) worden de deelnemers
gerandomiseerd en nemen ze de eerste dosis van de onderzoeksinterventie. Bij
elk studiebezoek tijdens de behandelperiode (behalve op dagen van
HVPG-beoordeling en VCTE/Fibroscan-beoordeling), nemen de deelnemers de eenmaal
daagse dosis in het studiecentrum.
*Vervolgperiode: 2 weken; deelnemers zullen ongeveer 2 weken na hun laatste
dosis onderzoeksinterventie terugkeren naar het studiecentrum voor
follow-upbeoordelingen.
Disclosure statement / openbaarmakingsverklaring: dit is een parallelle groep,
2-armige studie die geblindeerd is voor de deelnemers, onderzoekers en sponsor.
Deel B omvat de volgende perioden:
*Screening Periode: tot 6 weken; om de geschiktheid van de deelnemer te
bevestigen en baselinegegevens te verzamelen (bezoeken 1 en 2). Vóór
randomisatie moet de baseline HVPG-opname (Visit2) van voldoende kwaliteit
zijn, zoals beoordeeld door de centrale lezer van HVPG, om de deelnemer te
randomiseren.
*Behandelingsperiode: 16 weken; bij bezoek 3 (dag 1) worden de deelnemers
gerandomiseerd en nemen ze de eerste dosis van de onderzoeksinterventie. Bij
elk studiebezoek tijdens de behandelperiode (behalve op dagen van
HVPG-beoordeling en VCTE/Fibroscan-beoordeling, als de bezoekprocedures op
verschillende dagen gescheiden zijn), nemen de deelnemers de eenmaal daagse
dosis in het studiecentrum.
*Vervolgperiode: 2 weken; deelnemers zullen ongeveer 2 weken na hun laatste
dosis onderzoeksinterventie terugkeren naar het studiecentrum voor
follow-upbeoordelingen.
Disclosure statement / Openbaarmakingsverklaring: dit is een vijfarmige studie
met parallelle groepen die geblindeerd is voor de deelnemers, onderzoekers en
sponsor.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deel A: Deelnemers die voldoen aan de geschiktheidscriteria en ermee instemmen om deel te nemen, worden gerandomiseerd in een van de volgende 2 behandelgroepen (15 deelnemers per groep). >Behandelingsgroep 1: placebo-matchende zibotentan-capsule + placebo-matchende dapagliflozine-tablet. >Behandelingsgroep 2: zibotentan capsule 2,5 mg + dapagliflozine tablet 10 mg De onderzoeksinterventie is een eenmaal daagse dosis van de toegewezen onderzoeksinterventie (orale capsules en tabletten) gedurende 6 weken, naast hun standaardbehandelingstherapie. De totale duur van het onderzoek voor deelnemers aan deel A zal ongeveer 14 weken zijn (inclusief de screening- en follow-upperiode). Deel B: Deelnemers die voldoen aan de geschiktheidscriteria en ermee instemmen om deel te nemen, worden gerandomiseerd in een van de volgende 5 behandelgroepen (22 deelnemers per groep). >Behandelingsgroep 1: placebo-matchende zibotentan-capsule + placebo-matchende dapagliflozine-tablet. >Behandelingsgroep 2: placebo-matchende zibotentan-capsule + dapagliflozine-tablet 10 mg. >Behandelingsgroep 3: zibotentan capsule 1 mg + dapagliflozine tablet 10 mg. >Behandelingsgroep 4: zibotentan capsule 2,5 mg + dapagliflozine tablet 10 mg. >Behandelingsgroep 5: zibotentan capsule 5 mg + dapagliflozine tablet 10 mg.
Inschatting van belasting en risico
De toediening van dapagliflozine is over het algemeen veilig en wordt goed
verdragen. Potentiele en geïdentificeerde risico's van behandeling met
dapagliflozine zijn goed gekarakteriseerd door middel van de klinische
dapagliflozine ontwikkelingsprogramma's en uit postmarketinggegevens.
In klinische onderzoeken zijn vaak gemelde bijwerkingen onder meer
urineweginfecties, genitale infecties, polyurie en hypoglykemie in combinatie
met insuline of een sulfonylureumderivaat. Bovendien werd diabetische
ketoacidose vaak gezien bij T1DM patiënten behandeld met dapagliflozine, maar
was zeldzaam in klinische onderzoeken met T2DM-patiënten.
De nadelige klinische effecten van zibotentan waargenomen bij gezonde
vrijwilligers en oncologie populaties waren grotendeels te wijten aan de
farmacologisch gemedieerde effecten op de ET-receptor antagonisme resulterend
in vasodilatatie: hoofdpijn, hypotensie, verstopte neus, perifere
oedeem, conjunctivale roodheid, duizeligheid, blozen, lichte afname van
systemische vasculaire weerstand, lichte toename van het hartminuutvolume en
effecten als gevolg van hemodilutie die leidt tot een verlaging van de
concentratie van de cellulaire elementen van het bloed: verlaging van Hb,
bloedarmoede.
Verlaging van Hb ontwikkelt zich meestal binnen een maand na aanvang van het
medicijn en in de meeste gevallen is dit mild (CTC-graad 1/2), niet-progressief
en heeft de neiging om te keren bij het stoppen met het medicijn. Sommige
patiënten in oncologische onderzoeken hebben echter klinische anemie
ontwikkeld.
Het ongunstige klinisch effect van hartfalen is waargenomen, dit wordt vaker
gemeld bij Castratieresistente prostaatkanker (CRPC) patiënten die zibotentan
krijgen dan bij die placebo krijgen. De frequentie van meldingen bij patiënten
die zibotentan kregen, was minder dan 10% en de meeste gevallen reageerden op
de standaardbehandeling van hartfalen.
Meer gedetailleerde informatie over de bekende en verwachte voordelen en
mogelijke risico's van zibotentan en dapagliflozine zijn te vinden in de
respectievelijke Investigator's Brochures (Zibotentan Investigator's Brochure
en Dapagliflozin Investigator's Brochure).
Publiek
Prinses Beatrixlaan 582
Den Haag 2595BM
NL
Wetenschappelijk
Prinses Beatrixlaan 582
Den Haag 2595BM
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
De deelnemer moet 18 jaar en <= 80 jaar oud zijn op het moment van ondertekening
van de geïnformeerde toestemming.
Deel A deelnemers die het volgende hebben:
(a) Klinische en/of histologische diagnose van cirrose met ofwel (i) kenmerken
van portale hypertensie of (ii) leverstijfheid >= 21 kPa.
(b) MELD-score < 15.
(c) Child-Pugh-score <= 6.
(d) Geen klinisch evidente ascites
(e) Geen bewijs van verslechtering van de leverfunctie (bijv. geen klinisch
significante veranderingssignalen, symptomen of laboratoriumparameters van
leverziektestatus) in de laatste maand voorafgaand aan dosering, zoals bepaald
door de onderzoeker of de gebruikelijke arts.
(f) HVPG-opname van voldoende kwaliteit zoals beoordeeld door een centrale
lezer.
Deel B deelnemers die het volgende hebben:
(a) Klinische en/of histologische diagnose van cirrose met kenmerken van
portale hypertensie.
(b) MELD-score < 15.
(c) Child-Pugh-score < 10.
(d) Geen ascites of ascites tot graad 2 zonder verandering in diuretische
behandeling in de laatste maand voorafgaand aan de eerste dosis en geen
paracentese in de afgelopen maand of geplande paracentese in de komende 4
maanden bij screening.
(e) Geen bewijs van verslechtering van de leverfunctie (bijv. geen klinisch
significante veranderingssignalen, symptomen of laboratoriumparameters van
leverziektestatus) in de laatste maand voorafgaand aan dosering, zoals bepaald
door de onderzoeker of de gebruikelijke arts.
(f) HVPG-opname van voldoende kwaliteit zoals beoordeeld door een centrale
lezer.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Belangrijkste uitsluitingscriteria:
a) Elk bewijs van een klinisch significante ziekte die het naar de mening van
de onderzoeker onwenselijk maakt voor de deelnemer om deel te nemen aan het
onderzoek.
b) Levercirrose veroorzaakt door chronische cholestatische leverziekte
c) ALT of AST >= 150 E/L en/of totaal bilirubine >= 3 × ULN
d) Acuut leverletsel veroorzaakt door geneesmiddeltoxiciteit of door een
infectie.
e) Elke voorgeschiedenis van hepatocellulair carcinoom.
f) Levertransplantatie of verwachte levertransplantatie binnen 6 maanden na
screening.
g) Geschiedenis van TIPS of een geplande TIPS binnen 6 maanden na inschrijving
in het onderzoek.
h) Actieve behandeling voor HCV binnen de laatste 1 jaar of antivirale therapie
voor HBV gedurende minder dan 1 jaar.
i) Deelnemers met T1DM.
Medische aandoeningen (alleen deel A)
a) INR > 1,5.
b) Serum/plasmaspiegels van albumine <= 35 g/L.
c) Aantal bloedplaatjes < 75 × 109/L.
d) Geschiedenis van ascites
e) Geschiedenis van hepatische hydrothorax
f) Geschiedenis van portopulmonaal syndroom
g) Geschiedenis van hepatische encefalopathie
h) Geschiedenis van variceale bloeding
i) Geschiedenis van acuut nierletsel
j) Geschiedenis van hartfalen, inclusief hartfalen met hoge output (bijv. als
gevolg van hyperthyreoïdie of de ziekte van Paget)
Medische aandoeningen (alleen deel B)
a) INR > 1,7.
b) Serum/plasmaspiegels van albumine <= 28 g/L.
c) Aantal bloedplaatjes < 50 × /109L.
d) Acuut nierletsel binnen 3 maanden na screening.
e) Geschiedenis van encefalopathie van West Haven graad 2 of hoger.
f) Geschiedenis van varicesbloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan screening.
g) NYHA functioneel hartfalen klasse III of IV of met onstabiel hartfalen dat
ziekenhuisopname vereist voor optimalisatie van hartfalenbehandeling en die
binnen 6 maanden voorafgaand aan screening nog niet stabiel zijn op
hartfalentherapie.
h) Hartfalen als gevolg van cardiomyopathieën die in de eerste plaats een
specifieke andere behandeling vereisen: bijv. cardiomyopathie als gevolg van
pericardiale ziekte, amyloïdose of andere infiltratieve ziekten,
cardiomyopathie gerelateerd aan congenitale hartziekte, primaire hypertrofische
cardiomyopathie, cardiomyopathie gerelateerd aan toxische of infectieuze
aandoeningen (bijv. chemotherapie, infectieuze myocarditis, septische
cardiomyopathie).
i) Hoge output hartfalen (bijvoorbeeld als gevolg van hyperthyreoïdie of de
ziekte van Paget).
j) Hartfalen als gevolg van primaire hartklepziekte/disfunctie, ernstige
functionele mitralis- of tricuspidalisklepinsufficiëntie, of geplande
reparatie/vervanging van de hartklep.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-505405-17-00 |
| EudraCT | EUCTR2021-006577-30-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT05516498 |
| CCMO | NL82798.056.22 |