Het meten van de geneesmiddelconcentratie van 5-FU in bloed voor het bepalen van de effectieve blootstelling aan 5-FU bij patiënten met lokaal gevorderd, operabel maagcarcinoom die worden behandeld met perioperatieve FLOT-kuren als chemotherapie

Traditionele dosering van 5-FU is gebaseerd op lichaamsoppervlak en
DPD-enzymactiviteit. Dosering op basis van BSA gaat echter gepaard met grote
interindividuele variaties in de systemische blootstelling aan 5-FU en ook met
door 5-FU geïnduceerde toxiciteit. In literatuur is bekend dat slechts 25% van
de patiënten binnen het therapeutische gebied valt. In de traditionele
behandelingsregimes wordt een bolus van 400 mg/m2 5-FU gegeven, gevolgd door
een dosis van 2400 mg/m2 als een 46-uurs infuus. Het therapeutisch gebied van
5-FU in deze oudere regimes wordt bepaald door een streef-AUC van 20-30 mg*h/l.
Daarentegen wordt 5-FU in het FLOT-regime toegediend zonder bolus en in een
hoge dosis van 2600 mg/m2 als een 24-uurs infusie. Dit betekent dat een
vergelijkbare absolute dosis 5-FU wordt gegeven met FLOT en de oudere regimes,
maar de wijze en duur van toediening verschillen. Op basis van deze toediening
wordt verwacht dat het FLOT-regime zal resulteren in een ongeveer twee keer
hogere steady-state-concentratie (Css), aangezien het wordt gegeven in een
ongeveer twee keer kortere tijd (t). Op basis van deze farmacokinetische
aannames zal de blootstelling aan 5-FU (AUC = Css x t) vergelijkbaar zijn
tussen deze verschillende 5-FU-regimes. Daarom veronderstellen we dat het
therapeutische gebied van 5-FU in FLOT vergelijkbaar zal zijn met de beoogde
AUC van 20-30 mg*u/L in de oudere regimes. Net als bij de oudere
behandelingsregimes, verwachten we dat een aanzienlijk deel van de patiënten
zich buiten dit therapeutische venster zal bevinden. Om deze hypothese te
testen, is het doel van deze studie om de blootstelling van de populatie aan
5-FU in het FLOT-behandelingsregime vast te stellen en om het percentage
patiënten te bepalen dat binnen dit therapeutische gebied valt.

Primaire doel: Het bepalen van de populatie blootstelling (AUC) van 5-FU in
FLOT kuren bij patiënten met maagcarcinoom.

Secundaire doelstellingen:
- Het bepalen van het percentage patiënten in een FLOT-behandelingsschema dat
therapeutische blootstelling van 5-FU bereikt, dat wordt gedefinieerd door een
streef-AUC van 5-FU tussen 20 en 30 mg*h/l.
- Het bepalen van de frequentie en ernst van bijwerkingen bij blootstelling aan
5-FU onder, binnen en boven therapeutische blootstelling.
- Het bepalen van de correlatie tussen het percentage patiënten met FLOT kuren
dat dosisverlaging van 5-FU nodig heeft en de hoogte van de AUC (bij
subtherapeutische, therapeutische en supratherapeutische AUC van 5-FU).
- Het bepalen van de intra-individuele variatie in 5-FU blootstelling tussen de
verschillende cycli door bloedmonsters te nemen in cycli 1, 2, 5 en 6
- Het bepalen van de interindividuele variatie in blootstelling aan 5-FU.

Explorerende doelstellingen:
- Het ontwikkelen van een farmacokinetisch populatiemodel van 5-FU om een **
beter onderbouwde dosis van 5-FU te krijgen in de eerste cyclus voor
toekomstige patiënten die met FLOT worden behandeld.
- Het bepalen of er een verschil is in AUC tussen pre- en postoperatieve FLOT
kuren.
- Het bepalen van de correlatie tussen de endogene DPD-substraat plasma
verhoudingen van DHU/U en DHT/T bij aanvang van de kuur met de farmacokinetiek
van 5-FU in patiënten met lokaal gevorderde, operabel maagcarcinoom die worden
behandeld met perioperatieve FLOT kuren.
- Het bepalen van de intra-patiënt variatie in DHU/U- en DHT/T-ratio's in de
loop van de tijd tijdens 5-FU-behandelingscycli in het FLOT-regime.

Multicenter, niet-gerandomiseerd farmacokinetisch onderzoek om de blootstelling
van de populatie aan 5-FU in het FLOT-regime vast te stellen en om het
percentage patiënten te bepalen dat optimale blootstelling aan 5-FU bereikt .

Het risico dat verbonden is aan deelname aan deze klinische studie is laag. De
patiënten krijgen reguliere FLOT kuren, wat de standaardbehandeling is bij
lokaal gevorderd, operabel maagcarcinoom. Het verschil tussen de reguliere
behandeling en dit onderzoek is dat er extra 5-FU-bloedafname nodig is om de
therapeutische AUC vast te stellen. Het aantal bloedmonsters is ontworpen om de
minimale hoeveelheid bloed te verzamelen die nodig is om de AUC van 5-FU
nauwkeurig en volledig te berekenen en om het farmacokinetische 5-FU model te
ontwikkelen.
In de toekomst zal deze studie ten goede komen aan alle patiënten die worden
behandeld met 5-FU. Na deze studie zouden toekomstige 5-FU-patiënten baat
kunnen hebben bij minimale 5-FU-bloedafname, aangezien deze studie het minimale
aantal bloedmonsters bepaalt om de blootstelling aan 5-FU nauwkeurig te meten
en te berekenen.