Een dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van ISIS 721744 bij patiënten met hereditair angio-oedeem (HAE)

HAE is een zeldzame genetische afwijking die wordt gekenmerkt door periodes
waarin de huid plaatselijk opzet, pijnlijke aanvallen van buikpijn en soms
aanvallen van strottenhoofdkramp voorkomen die levensbedreigend kunnen zijn. Er
zijn 3 vormen van HAE. HAE type 1 en HAE type 2 worden veroorzaakt door een
autosomaal dominante mutatie in het SERPING1 gen, resulterend in afnemende
levels van C1-INH (HAE-1) of een niet-functionerende vorm van dit eiwit (HAE-2)
(Bissler et al. 1997). De derde vorm van HAE wordt geassocieerd met normale
levels en functie van C1-INH (HAE-nC1-INH). Deze vorm wordt gecatagoriseerd in
4 subtypes, met een specifieke genetische mutatie in het factor XII gen, het
plasminogeen gen of het angiopoietine-1 gen, of door een onbekende oorzaak
(Maurer et al. 2018). Uitgebreid bewijs uit in vitro en in vivo onderzoeken
ondersteunt de sleutelrol van bradykinin (BK) in HAE aanvallen, alhoewel de
link tussen HAE-NC1-INH met BK minder sterk is (Zuraw and Christiansen 2016).
De heterogeniteit van de patienten populatie, het gebrek aan diagnostische
tests en het feit dat specifieke genetische mutaties enkel gedeeltelijk
samenhangen met het ontstaan van dit type HAE, kan de diagnose HAE nC1 INH
belemmeren. Recent is het verschil tussen BK-geassocieerd angio-oedeem en
histamine-geassocieerd angio-oedeem aangetoond met een
drempelwaarde-stimulerende kallikrein activiteit essay (Lara*Marquez
et al. 2018). Deze techniek zou daarom bij kunnen dragen aan de identificatie
van HAE nC1 INH patienten die baat zouden kunnen hebben bij het remmen van de
contact activatie pathway.

In dit onderzoek wordt gekeken naar het onderzoekmiddel ISIS 721744. Als
prekallikreine, een enzym dat door de lever wordt geproduceerd, vrijkomt in de
bloedbaan kan dit tot HAE-aanvallen leiden. Het onderzoeksmiddel is gemaakt om
de hoeveelheid prekallikreine die in uw lever gemaakt wordt, te verlagen. Het
onderzoek dient om te bepalen of een afname van de hoeveelheid prekallikreïne
het aantal HAE-aanvallen doet afnemen.

Primaire doelstelling:
De primaire doelstelling van de studie is het evalueren van de klinische
werkzaamheid van ISIS 721744 bij patiënten met HAE.

Secundaire doelstelling:
Evalueren van de effecten van ISIS 721744 op de kwaliteit en het patroon van de
HAE-aanvallen en de invloed daarvan op de kwaliteit van leven.

Veiligheidsdoelstelling:
Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van ISIS 721744 bij patiënten
met HAE.

Verkennende doelstelling:
Verder karakteriseren van de effecten van ISIS 721744 op gezondheidseconomische
en gebruiksparameters en bijkomende door de patiënt gemelde uitkomsten (Patient
Reported Outcomes, PRO's) en biomarkers.

Deze studie is een gerandomiseerde (ISIS 721744:placebo), dubbelblinde,
placebogecontroleerde studie die wordt uitgevoerd in meerdere centra om de
werkzaamheid en veiligheid van ISIS 721744 te evalueren in het voorkomen van
angio-oedeemaanvallen bij patiënten met HAE-1 (type I) en HAE-2 (type II).
Patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar cohort A (3:1
ISIS 721744 80 mg of placebo elke 4 weken) of cohort B (3:1 ISIS 721744 80 mg
of placebo elke 8 weken).

Patiënten ontvangen ofwel 6 (Cohort A) ofwel 3 (Cohort B) doses van ofwel het onderzoeksmiddel (80 mg per dosis) of placebo als injectie onder de huid in hun abdomen (maaggebied), dij of bovenarm. Doses worden gegeven in intervallen van 4 (Cohort A) of 8 (Cohort B) weken tijdens de 25 weken durende behandelingsperiode. Patiënten die het studiebezoek in week 25 afronden en die voldoen aan de geschiktheidscriteria kunnen doorgaan in een open-label verlengingsonderzoek. Alle patiënten zullen dan het onderzoeksmiddel ontvangen voor 1 jaar of langer.

Belasting: Tijdens het onderzoek worden patienten gevraagd om 11 keer naar het
onderzoekscentrum te komen. Alle patiënten krijgen elke 4 weken tijdens de 25
weken durende behandelingsperiode een behandeling met ISIS 721744 (80 mg). ISIS
721744 zal worden toegediend als een s.c. injectie in de buik, dij of de
buitenzijde van de bovenarm, 7 keer in totaal.
Er zullen vragen worden gesteld aan de patiënt over zijn/haar gezondheid en
medicijngebruik. Er zal een vragenlijst over kwaliteit van leven worden
afgenomen. Daarnaast wordt de geschiedenis van HAE-aanvallen bijgehouden en
houden patienten dagelijks HAE-aanvallen bij door middel van een vragenlijst.
Bovendien informeren patienten de arts met betrekking tot eventuele
bijwerkingen die optreden. Er wordt lichamelijk onderzoek gedaan, er worden
ECGs gemaakt en het gewicht en vitale functies worden bijgehouden. Urine en
bloed worden onderzocht om geschiktheid voor deelname aan de studie te bepalen,
de algehele gezondheid en van de patient te controleren en te testen op
zwangerschap, farmacodynamiek, farmocokinetiek, ontstekingsmarkers en
antilichamen te meten.

Risico's: Mogelijke bijwerkingen van het studiegeneesmiddel en de
onderzoeksprocedures.