Nieuwe behandeling van bijniercrisis: een vroege klinische proef met verneveld prednisolon

Patiënten met bijnierschorsinsufficiëntie worden regulier behandeld met orale
glucocorticoïden (hydrocortison of cortisonacetaat). Maar in het geval van een
acute stress situatie, bijvoorbeeld als gevolg van ziekte met koorts, trauma of
psychische stress, schiet deze medicatie tekort om aan de toegenomen
glucocorticoïdbehoefte te voldoen en kan een Addison crisis ontstaan. Deze
crisis wordt gekenmerkt door het progressief optreden van symptomen zoals
braken, verwardheid, collapsneiging uiteindelijk uitmondend in hypoglycemie,
hyperkaliëmie en een circulatoire shock met het risico op een fatale afloop.
Het acuut toedienen van glucocorticoïden is dan van levensbelang.
In de huidige praktijk moet de patiënt zichzelf hierbij injecteren met een
intramusculaire injectie van 100 mg hydrocortison. Omdat hydrocortison een
instabiel product is in oplossing, wordt het als poeder aan de patiënt
meegegeven en moet de patiënt eerst zelf de oplossing bereiden (met de
zogenaamde *Act-O-Vial*), deze opzuigen in de injectiespuit en vervolgens de
hydrocortisonoplossing zichzelf toedienen d.m.v. intramusculaire injectie.
Indien de effectiviteit van de injectie onvoldoende is, moet soms nog een
tweede injectie worden toegediend. Wanneer men in ogenschouw neemt dat een
Addison crisis ook in een beginnend stadium al gekenmerkt wordt door symptomen
als verwardheid, sufheid, duizeligheid en misselijkheid, en bij veel patiënten
prikangst bestaat, is het logisch dat deze wijze van medicijntoediening
risicovol is en gemakkelijk tot fouten kan
leiden. Daarnaast moet de patiënt altijd de Solu-Cortef® Act-O-vial, spuit en
naald met zich meedragen.
De incidentie van een Addison crisis is ongeveer 5-10 per 100 patiëntjaren
gedefinieerd aan de hand van ziekenhuis opnamen. Uit eigen recent gepubliceerd
onderzoek weten we dat lang niet iedere patiënt deze noodinjectie zichzelf
heeft toegediend. Een kleine inhaler met daarin 25 mg prednisolon zou in
principe de hydrocortison injectie kunnen vervangen. Van verschillende
geneesmiddelen is bekend dat na inhalatie de inwerkingtreding even snel is als
na injectie. Voorbeelden zijn adrenaline, levodopa, morfine en insuline. Op
grond van de fysisch-chemische eigenschappen mag ook verwacht worden dat
prednisolon na inhalatie snel systemisch opgenomen zal worden. Bovendien is
door de vroegere toepassing bij astma en COPD bekend dat de inhalatie van
prednisolon veilig is. De Cyclops® is een kleine single-use poeder inhalator
die in staat is om de vereiste hoeveelheid gemicroniseerd prednisolon te
dispergeren tot een aerosol (wolk) die geschikt is voor inhalatie en een zeer
hoge longdepositie geeft. Dit concept is inmiddels al bij mensen bewezen met
adrenaline en levodopa. De inhalator is eenvoudig in gebruik en de
inhalatie kan bij onvoldoende effect gemakkelijk herhaald worden zonder dat dit
de patiënt belast. Een voor de patiënt lastige reconstitutieprocedure (zoals
bij de injectie van Solu-Cortef®) is niet nodig en het product is zeer stabiel
omdat het alleen het poeder bevat. Ook is de weerstand bij de patiënt tegen
inhalatie veel kleiner dan tegen een injectie. Bovengenoemde voordelen maken de
prednisolon inhalator een veel veiliger en patiëntvriendelijker product dan de
injectie die nu gebruikt wordt.

Als eerste stap in de ontwikkeling van deze prednison-inhalator zullen we
onderzoeken of therapeutische plasmaconcentraties van prednisolon kunnen worden
bereikt door prednisolon te vernevelen. In deze studie dienen we vernevelde
prednisolon in twee verschillende doseringen toe aan gezonde vrijwilligers.

Om farmacokinetische gegevens vast te stellen van verneveld prednisolon: Tijd
vanaf het begin van de verneveling tot de prednisolon-piekconcentratie (Tmax)
in het serum en de area under the curve. We leiden deze farmacokinetische
gegevens af van twee verschillende doseringen verneveld prednisolon: een lagere
en een hogere dosis.

Single center, open label

Methoden • visite 1: tekenen informed consent, instructie studie, lichamelijk onderzoek, screenend laboratoriumonderzoek • visite 2: toediening lagere dosering verneveld prednisolon (47.75mg). Van 8.00 tot 12.00 bloedafnames op tijdstip -10, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, en 240 minuten (perifeer infuus) • visite 3: (minstens 7 dagen na visite 2): toediening 93.50 mg prednislon per verneveling. Van 8.00 tot 12.00 bloedafnames op tijdstip -10, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, en 240 minuten (perifeer infuus)

Belasting: intake visite 2x 4 uur in het ziekenhuis, infuus voor bloedafnames.
Risico: minimaal. Met name eventuele risico*s perifeer infuus voor verzameling
bloedmonsters (pijn, hematoomvorming, dislocatie), lokale injectie
(pijn, hematoomvorming).