PrimairHet primaire doel van deze studie is het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van BEN2293, toegediend als meerdere lokale doses om het lichaamsoppervlak (BSA) te vergroten, bij patiënten met milde tot matige AD.…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Epidermale en dermale aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire veiligheidseindpunten:
· Bijwerkingen, beoordelingen van lokale tolerantie, vitale functies, 12-leads
ECG, laboratoriumveiligheidstesten (klinische chemie, hematologie en
urineonderzoek).
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire PK-eindpunten:
· Plasmaconcentratie-tijdprofielen en PK-parameters voor BEN2293 en BEN6403
inclusief maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax), tijd die overeenkomt
met het maximaal waargenomen plasma concentratie (tmax), schijnbare terminale
halfwaardetijd (t1/2), oppervlakte onder de plasmaconcentratie vs. tijdcurve
(AUC) over een doseringsinterval (AUC*) (Alleen deel A).
· Accumulatieverhouding (alleen deel A).
Secundaire werkzaamheidseindpunten:
· Tijd tot verminderen jeuk.
· Fractie van patiënten die jeuk verminderen.
· Verandering ten opzichte van baseline in de Numerical Rating Score (NRS) voor
pruritus (ergste jeuk gedurende 24 uur).
· Verandering van baseline in de NRS voor Pruritus (huidige jeuk).
· Verandering van baseline in de Eczema Area and Severity Index (EASI) scoren.
· Aantal patiënten dat een verbetering van de EASI-score behaalt.
· Verandering van baseline in BSA beïnvloed door AD in behandelde zone(s).
· Verandering ten opzichte van baseline in gevalideerde Investigators Global
Assessment (vIGA) Score.
· Verandering van baseline in Patiëntgericht Eczeem Maatregel (POEM).
· Verandering van baseline in Dermatology Life Quality Index (DLQI).
· Verandering van baseline in EQ-5D.
· Verandering t.o.v. baseline in meting van patiëntgerapporteerde resultaten
Informatiesysteem (PROMIS).
· Verandering ten opzichte van baseline in Insomnia Severity Index ([ISI] voor
Deel A, alleen cohorten 3 en 4 en deel B).
Achtergrond van het onderzoek
Atopische dermatitis (AD), ook bekend als atopisch eczeem, is de meest
voorkomende chronische inflammatoire huidziekte bij kinderen en volwassenen met
een levenslange prevalentie van 15% tot 20% in ontwikkelde landen. De
aandoening wordt gekenmerkt door intense, chronische pruritus (jeuk),
eczemateuze huidlaesies (erythemateuze plekken met exsudatie, blaarvorming en
korstvorming), xerose (droge huid) en, in latere stadia, lichenificatie
(verdikking van de huid en een toename van huidmarkeringen). De ziekte wordt
gekenmerkt door een remitterend en terugkerend beloop, waarbij de meerderheid
van de patiënten een milde tot matige ernst van de ziekte heeft. Hoewel het
niet levensbedreigend is, wordt AD geassocieerd met een significante
vermindering van de kwaliteit van leven (KvL) voor patiënten. Vooral de intense
chronische jeuk en ongemak kunnen leiden tot slaapstoornissen, verminderd
zelfbeeld, angst, depressie en slechte prestaties op school en op het werk.
Atopische dermatitis is een heterogene ziekte waarvan wordt aangenomen dat deze
wordt veroorzaakt door omgevingsfactoren bij genetisch gevoelige personen.
Atopische dermatitis laesies vertonen typisch een cellulair infiltraat dat
voornamelijk bestaat uit CD4+ T-cellen, die worden beschouwd als de
belangrijkste oorzaken van AD-huidontsteking, samen met een verhoogd aantal
subsets van dendritische cellen, mestcellen en eosinofielen. Histologisch is de
dichtheid van de epidermale zenuwvezels hoger in de huid van AD-patiënten dan
bij gezonde controles. De intense jeuk die kenmerkend is voor AD wordt
veroorzaakt door verlenging van de sensorische zenuwen in de epidermis, wat
leidt tot een verhoogde dichtheid van de epidermale zenuwvezels
(hyperinnervatie), samen met een verhoogde gevoeligheid van de sensorische
zenuwvezels voor pruritogenen (overgevoeligheid).
Ongeveer 90% van de patiënten heeft milde tot matige AD en 5% tot 10% een
ernstiger ziektebeeld. De ernst van de ziekte hangt meestal samen met de
intensiteit van de jeuk. Topische behandelingen worden veel gebruikt bij
patiënten met milde tot matige AD, omdat ze het risico op bijwerkingen (AE's)
verminderen in vergelijking met systemische therapieën. Momenteel zijn lokale
behandelingen voor AD beperkt, bestaande uit verzachtende middelen,
corticosteroïden, calcineurine-antagonisten en een fosfodiësterase type
4-remmer (Eucrisa®; momenteel op de markt in de VS en Canada). Alle
productklassen worden echter in verband gebracht met bijwerkingen die chronisch
continu gebruik beperken. Langdurig gebruik van lokale corticosteroïden
veroorzaakt huidatrofie, striae, petechiën, acne en systemische effecten.
Bovendien worden lokale behandelingsregimes met corticosteroïden vaak
geassocieerd met een slechte therapietrouw als gevolg van "steroïde fobie" bij
patiënten en/of artsen vanwege zorgen over huidatrofie en andere bijwerkingen.
De calcineurineremmers tacrolimus en pimecrolimus zijn in verband gebracht met
een branderig gevoel op de toedieningsplaats en irritatie. Modelsystemen hebben
calcineurine-antagonisten gekoppeld aan kankerverwekkendheid, wat heeft geleid
tot de opname van een waarschuwing in de voorschrijfinformatie van het Europees
Geneesmiddelenbureau voor zowel Protopic®/Protopy® (tacrolimus) als Elidel®
(pimecrolimus) voor mogelijk verhoogd risico op maligniteit en een Amerikaanse
Food and Drug Administration (FDA) black-box-waarschuwing voor deze klasse
medicatie. Eucrisa is een topische zalf die is goedgekeurd in de VS en Canada.
Pijn op de toedieningsplaats en een branderig gevoel zijn de meest voorkomende
bijwerkingen in klinische onderzoeken en veiligheidsrapporten na het in de
handel brengen. Als gevolg van de beperkingen die verband houden met de
momenteel beschikbare lokale therapieën, is er een grote onvervulde behoefte
aan een effectieve en veilige alternatieve lokale therapie voor de behandeling
van patiënten met AD.
Doel van het onderzoek
Primair
Het primaire doel van deze studie is het beoordelen van de veiligheid en
verdraagbaarheid van BEN2293, toegediend als meerdere lokale doses om het
lichaamsoppervlak (BSA) te vergroten, bij patiënten met milde tot matige AD.
Secundair
Farmacokinetiek
· Onderzoek naar de plasma-PK van BEN2293 en metaboliet BEN6403 na meerdere
topische doses aan milde tot matige AD-patiënten.
Werkzaamheid
· Onderzoek naar het effect van BEN2293 op pruritus bij patiënten met milde tot
matige AD.
· Onderzoek naar het effect van BEN2293 op AD bij patiënten met milde tot
matige AD.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, adaptief opgezet, dubbelblind, placebogecontroleerd,
FIH, tweedelige studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en mogelijke
werkzaamheid van meerdere lokale doses BEN2293 te onderzoeken bij patiënten met
milde tot matige AD.
Deel B is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met
parallelle groepen om een enkelvoudig doseringsschema van lokale doses BEN2293
versus placebo te onderzoeken, toegediend gedurende 28 dagen bij patiënten met
milde tot matige AD. CHDR zal alleen deelnemen aan deel B van de studie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
BEN2293 (0,25% of 1,0% w/w) of overeenkomende placebo
Inschatting van belasting en risico
De risicobeoordeling van BEN2293 is voornamelijk gebaseerd op de preklinische
onderzoeken die tot nu toe zijn uitgevoerd, maar houdt ook rekening met
belangrijke veiligheids- en voorlopige farmacokinetische plasmagegevens uit
deel A van deze studie. In dit onderzoek zal de veiligheid nauwlettend worden
gevolgd, zowel door subjectieve rapportage als door objectieve middelen, d.w.z.
seriële beoordelingen van vitale functies, klinische
laboratoriumevaluatiegegevens, fysieke onderzoeken, lokale verdraagbaarheid en
12-leads elektrocardiogram (ECG).
Publiek
Maple Street 4-8
London W1T 5HD
GB
Wetenschappelijk
Maple Street 4-8
London W1T 5HD
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Patiënten die aan de volgende criteria voldoen, worden in de studie opgenomen:
1. Mannen en vrouwen met milde tot matige AD (gebaseerd op vIGA) vrij van
andere klinisch significante ziekte of ziekte die de veiligheid van de patiënt
of de integriteit van het onderzoek nadelig kan beïnvloeden, zoals bepaald door
medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, veiligheidslaboratoriumonderzoek
en andere beoordelingen.
2. Bereid en in staat om geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en
andere studieprocedures na te leven.
3. Patiënt is tussen 18 en 65 jaar oud.
4. Patiënt heeft een body mass index (BMI) van 18,0 tot 35,0 kg/m2.
5. Lichaamsgewicht van >=50 kg.
6. Geschiedenis van AD gedurende ten minste 6 maanden gediagnosticeerd door een
dermatoloog of huisarts.
7. Eerdere of huidige succesvolle behandeling met lokale corticosteroïden.
8. Een vIGA-score van 2 (mild) tot 3 (matig) bij zowel screening als dag -1
(deel A) en bij screening, dag -3 en dag 1 (deel B).
9. Atopische dermatitis die tussen >=1% en <=30% BSA van de behandelbare huid
aantast (exclusief gezicht, hoofdhuid, genitale gebied, handpalmen of
voetzolen) bij screening en dag -1 voor alle cohorten in deel A en bij
screening, Dag -3 en Dag 1 voor Deel B.
10. Geschiedenis van AD-gerelateerde pruritus met een jeukscore (NRS) van >=4.
· Voor deel A wordt het gemiddelde van de NRS-scores voor jeuk (ergste jeuk in
de afgelopen 24 uur) die zijn verkregen op dag -3, dag -2 en dag -1 tijdens de
wash-outfase met alleen verzachtend middel, gebruikt om de inclusie te
beoordelen.
· Voor deel B, het gemiddelde van de NRS-scores voor jeuk (ergste jeuk in de
afgelopen 24 uur) verkregen op dag -5, dag -4 en dag -3 (pre-dosis) tijdens de
wash-out fase met alleen verzachtend middel, en het gemiddelde van deze scores
op elke dag van de inloopfase (dag -2, dag -1 en dag 1 [pre-dosis]) worden
gebruikt om te beoordelen opname op respectievelijk dag -3 en dag 1. Wanneer de
inloopfase met 1 dag wordt verlengd, wordt de gemiddelde NRS voor alle
NRS-scores die in die tijd zijn gerapporteerd (minimaal 3) gebruikt om de
geschiktheid te bepalen. Als patiënten niet in staat zijn om 3 opeenvolgende
dagen NRS-scores te verstrekken voor de berekening van de gemiddelde score om
de geschiktheid te bepalen, worden minimaal 3 scores over een maximum van 4
dagen gebruikt om het gemiddelde te berekenen.
11. Patiënten moeten bereid zijn om te stoppen met het aanbrengen van hun
dagelijkse verzachtende middelen en in plaats daarvan het verzachtende middel
en de douchecrème van het onderzoek te gebruiken vanaf ten minste 7 dagen
voorafgaand aan dag 1 in deel A en 10 dagen voorafgaand aan dag 1 in deel B, en
tijdens hun deelname aan de studie.
12. Mannen moeten een condoom gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 3
maanden na hun laatste dosis studiemedicatie. Bovendien moet hun vrouwelijke
partner in de vruchtbare leeftijd worden vastgesteld op een aanvullende methode
van zeer effectieve anticonceptie (zie rubriek 6.3.1) voorafgaand aan dosering
tot 3 maanden na de laatste dosering.
13. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten vóór dosering tot 3
maanden na de laatste dosis een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken
(zie rubriek 6.3.1 voor een zeer effectieve anticonceptiemethode) in combinatie
met het gebruik van een condoom door de mannelijke partner tijdens de proef en
gedurende 3 maanden na de laatste dosis.
14. Vrouwelijke patiënten moeten een negatieve zwangerschapstest hebben op
screening en dag -1 (alleen deel A) en op screening, dag -3 en dag 1 (alleen
deel B).
15. Deelnemer heeft minimaal één AD-gebied op een locatie die geschikt is voor
biopsie.
16. Schriftelijke geïnformeerde toestemming, waaronder naleving van de
vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten met een van de volgende aandoeningen worden uitgesloten van deelname
aan het onderzoek:
1. Atopische dermatitis van een zodanige ernst dat de patiënt niet kon voldoen
aan de eisen van het onderzoek en/of de patiënt geen geschikte kandidaat is
voor een placebogecontroleerd onderzoek, naar goeddunken van de onderzoeker.
2. Elke huidtatoeage, litteken, snijwond, kneuzing of andere huidbeschadiging,
inclusief overmatige blootstelling aan UV, op de mogelijke
IMP-toepassingsplaatsen.
3. Patiënten met AD-laesies die >3% onbehandelbare gebieden aantasten (gezicht,
hoofdhuid, geslachtsdelen, handpalmen of voetzolen) (alleen cohorten 3 en 4 in
deel A en deel B).
4. Patiënten die een bron van jeuk hebben, uitsluitend of aanzienlijk van
onbehandelbare gebieden (gezicht, hoofdhuid, geslachtsdelen, handpalmen of
voetzolen) (alleen cohorten 3 en 4 in deel A en deel B).
5. Een gelijktijdige huidziekte of infectie hebben (bijv. acne, impetigo) of de
aanwezigheid van comorbiditeiten van de huid in het te doseren onderzoeksgebied
die de onderzoeksbeoordelingen kunnen verstoren.
6. Patiënten die overmatig behaard zijn in delen van de huid die met
onderzoekszalf moeten worden gedoseerd.
7. Patiënten die op geen enkele manier willen stoppen met ontharen (inclusief
scheren, harsen of ontharingscrèmes) op huidgebieden die gedurende 2 weken
voorafgaand aan dag -1 en gedurende de duur van het onderzoek met
onderzoekszalf moeten worden gedoseerd.
8. Geschiedenis van drugs- en/of alcoholmisbruik in de afgelopen 2 jaar, of
inname van >21 eenheden alcohol per week, of een positieve alcoholademtest bij
screening of op dag -1 (deel A) en bij screening, dag -3 of Dag 1 (Deel B). Eén
eenheid komt overeen met een glas van 285 ml vol bier of een (30 ml) maat
sterke drank of een klein glas (100 ml) wijn.
9. Regelmatig gebruik van tabaks- en/of nicotinebevattende producten binnen 3
maanden vanaf dag 1, tot het einde van het onderzoek. Sociale rokers kunnen in
het onderzoek worden opgenomen zolang ze zich kunnen onthouden van roken/vapen
tijdens verblijf in een residentie (alleen deel A). Patiënten met een positieve
urine-cotininetest op screening of dag -1 komen niet in aanmerking (alleen deel
A). Het gebruik van tabaks- en/of nicotinebevattende producten (maximaal 20
sigaretten per dag, of equivalent) is toegestaan **voor patiënten in deel B.
10. Klinisch relevante geschiedenis van abnormale lichamelijke of geestelijke
gezondheid die het onderzoek verstoort, zoals bepaald door de medische
geschiedenis en lichamelijk onderzoek zoals beoordeeld door de Onderzoeker
(inclusief [maar niet beperkt tot], neurologische, psychiatrische, endocriene,
cardiovasculaire, gastro-intestinale, lever- of nieraandoening).
11. Positieve urinetest voor drugsmisbruik bij screening of dag -1 (deel A) en
bij screening of dag -3 (deel B).
12. Positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), anti-hepatitis
C-antilichaam (anti-HCV), humaan immunodeficiëntievirus I en II (anti-HIV I/II)
of SARS-CoV-2 bij screening.
13. Klinisch relevante abnormale laboratoriumresultaten (inclusief lever- en
nierpanels, compleet bloedbeeld, chemiepanel en urineonderzoek), 12-leads ECG
en vitale functies, of fysieke bevindingen op screening of dag -1 (deel A) en
op screening of dag -3 (Deel B). In geval van onzekere of twijfelachtige
resultaten, kunnen tests die zijn uitgevoerd tijdens screening, dag -1 of dag
-3 eenmaal worden herhaald om de geschiktheid te bevestigen of als klinisch
irrelevant worden beoordeeld.
14. Alleen deel B: patiënten die binnen 28 dagen na dag 1 worden behandeld met
tricyclische antidepressiva (bijv. amitriptyline), anticonvulsiva (bijv.
carbamazepine, gabapentine) of vergelijkbare geneesmiddelen die het jeukende
gevoel kunnen verstoren.
15. Elke andere bijkomende ziekte of aandoening die zou kunnen interfereren
met, of waarvoor de behandeling zou kunnen interfereren met, de uitvoering van
het onderzoek zoals beschreven in dit Protocol, of die, naar de mening van de
Onderzoeker, een onaanvaardbaar risico zou vormen voor de patiënt in dit
onderzoek. Patiënten met astma en hooikoorts kunnen worden opgenomen op
voorwaarde dat ze stabiel zijn en geen orale steroïden of antihistaminica
krijgen. Patiënten met aandoeningen die ten minste 3 maanden stabiel zijn,
kunnen worden opgenomen, met inachtneming van de bovenstaande vereisten.
Patiënten die eerder positief zijn getest op het SARS-CoV-2-virus worden niet
uitgesloten, zolang ze niet positief testen bij screening en symptomenvrij zijn
van COVID-19.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-003143-28-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04737304 |
| CCMO | NL81355.056.22 |