Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-504226-18-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van satralizumab in vergelijking met placebo in…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Auto-immuunziekten
- Hersenzenuwaandoeningen (excl. neoplasmata)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Om de werkzaamheid van satralizumab in vergelijking met placebo te evalueren op
mate van invaliditeit en klinische ernst:
• Percentage deelnemers met verbetering van de mRS-score = of > 1 vanaf
baseline en geen gebruik van reddingstherapie in week 24
Secundaire uitkomstmaten
A. Om de werkzaamheid van satralizumab te evalueren in vergelijking met placebo:
- Tijd tot verbetering van de mRS-score = of > 1 vanaf baseline zonder gebruik
van reddingstherapie
• Tijd tot reddingstherapie
• Tijd tot aanvalsvrij (aanvalsvrij gedefinieerd als een stopzetting van
aanvallen gedurende ten minste 6 opeenvolgende weken) of stopzetting van status
epilepticus zonder gebruik van reddingstherapie
• Verandering in CASE-score ten opzichte van baseline in week 24
• MOCA totale score in week 24
• RAVLT-score in week 24 (LGI1 AIE-cohort)
• mRS-score in week 24 (als gemeten op een 7-puntsschaal; NMDAR AIE cohort)
B. Om de veiligheid van satralizumab in vergelijking met placebo te evalueren:
• Incidentie, ernst en ernst van bijwerkingen, waarbij de ernst wordt bepaald
volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events van het National
Cancer Institute, versie 5.0
• Verandering ten opzichte van baseline in gerichte vitale functies, klinische
laboratoriumtestresultaten, ECG-resultaten, gewicht, lengte (alleen < 18 jaar)
en C-SSRS
Achtergrond van het onderzoek
Zie in hoofdstuk 2.2 een uitgebreidere beschrijving
Acute encefalitis is een zeldzame en invaliderende neurologische aandoening die
zich bij patiënten van alle leeftijden ontwikkelt en zich presenteert als een
snel progressieve encefalopathie als gevolg van hersenontsteking (Venkatesan et
al. 2013). Auto-immuun encefalitis (AIE) omvat aandoeningen die verband houden
met een identificeerbare etiologische oorzaak, meestal een tumor, en
aandoeningen die als idiopathisch worden beschouwd.
Hoewel de meerderheid van de patiënten met een ziekte die positief is voor het
celoppervlak, een stabiele toestand bereikt met de momenteel gebruikte
behandelingsopties, zijn er tot op heden geen prospectieve, gerandomiseerde
onderzoeken in deze populatie gerapporteerd en worden alle therapieën gebruikt
op basis van anekdotisch bewijs. Er zijn verschillende beperkingen van
toepassing op het huidige AIE-behandelingsparadigma die de resterende kritieke
onvervulde behoeften benadrukken voor behandelingen met snelle en aangetoonde
effecten op de werkzaamheid en veiligheid op de lange termijn. Zo reageren niet
alle patiënten op deze medicijnen en blijven er tekortkomingen bestaan,
waaronder cognitieve stoornissen, onvoldoende oplossing van aanvallen,
afhankelijkheid van hooggedoseerde corticosteroïden en een behoefte aan
duurzame, sneller werkende middelen. Er is dringend behoefte aan prospectief
gegenereerd bewijs in AIE om de behandelingskeuze te begeleiden om zowel acute
als langetermijneffecten van deze zeldzame neurologische aandoening aan te
pakken.
Satralizumab is een gerecycleerd, gehumaniseerd, anti-IL-6-receptor (IL-6R)
monoklonaal antilichaam.
Gezien de pathologische relevantie van auto-antilichamen en pro-inflammatoire
T-cellen bij AIE, wordt verwacht dat IL-6-remming door satralizumab de
immuunmechanismen dempt die ten grondslag liggen aan het klinische fenotype van
AIE.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-504226-18-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek
van satralizumab in vergelijking met placebo in elk van de volgende cohorten:
• NMDAR auto-immuun encefalitis (AIE) cohort: volwassenen en adolescenten
(12-16) met definitieve of waarschijnlijke NMDAR encefalitis
• LGI1 AIE cohort: volwassenen met LGI1 encefalitis
Onderzoeksopzet
Dit fase III, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter
onderzoek is ontworpen om de werkzaamheid, veiligheid, farmacokinetiek en
farmacodynamiek van satralizumab te evalueren in vergelijking met placebo voor
de behandeling van NMDAR-encefalitis en LGI1-encefalitis. Voor
werkzaamheidsanalyses zullen de NMDAR AIE- en LGI1 AIE-cohorten als
afzonderlijke populaties worden behandeld in een basket onderzoeksdesign. c
Dit onderzoek zal een screeningsperiode van maximaal 28 dagen omvatten,
gedurende welke de geschiktheid van patiënten voor deelname aan het onderzoek
zal worden geëvalueerd. De screening wordt gevolgd door:
• Deel 1: een dubbelblinde behandelingsperiode van 52 weken
• Deel 2: een optionele extendieperiode van ongeveer 2 jaar vanaf het moment
dat de laatste deelnemer de extendieperiode ingaat of totdat commerciële
satralizumab beschikbaar is voor de behandeling van AIE
Een farmacokinetische (PK) tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd zodra
ongeveer 30 deelnemers in beide cohorten (waaronder ongeveer 15 deelnemers die
satralizumab kregen) minimaal 8 weken onderzoeksbehandeling hebben gekregen, om
te bevestigen dat de streefconcentraties zijn bereikt.
De totale duur van het onderzoek voor elk individu zal naar verwachting
ongeveer 3 tot 5 jaar bedragen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Tijdens deel 1 worden deelnemers willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 om placebo of 60 mg, 120 mg of 180 mg satralizumab te krijgen, afhankelijk van het gewicht, in elk van de NMDAR AIE- en LGI1 AIE-cohorten. In deel 2 wordt de deelnemers gevraagd om te kiezen uit een van de volgende opties: • Optie 1: doorgaan met gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeksmiddel • Optie 2: start open label satralizumab op basis van lichaamsgewicht, zoals hierboven beschreven. Om de blindering van de behandelingstoewijzing tijdens deel 1 te behouden, zal het volgende gebeuren: Deelnemers die placebo kregen tijdens deel 1 en ervoor kiezen om een open-label behandeling in deel 2 te starten, krijgen satralizumab SC in week 0, 2, 4 en daarna elke 4 weken (Q4W). Deelnemers die satralizumab kregen tijdens deel 1 en ervoor kiezen om een open-label behandeling te starten, zullen satralizumab SC Q4W in deel 2 blijven ontvangen, met een dosis placebo toegediend in extensie week 2 om de blindering van de behandelingstoewijzing tijdens deel 1 te behouden. • Optie 3: stop de onderzoeksbehandeling en ga door met vervolgcontrole
Inschatting van belasting en risico
Alle momenteel beschikbare behandelingsopties voor AIE (inclusief hoge doses
corticosteroïden en cyclofosfamide) brengen aanzienlijke potentiële
veiligheidsrisico's met zich mee. Er is geen bewijs uit gerandomiseerde
gecontroleerde onderzoeken om behandelingsbeslissingen te ondersteunen.
Bovendien reageren niet alle patiënten op momenteel gebruikte medicijnen en
blijven er tekortkomingen bestaan, waaronder cognitieve tekorten, onvoldoende
oplossing van aanvallen, afhankelijkheid van hoge doses corticosteroïden en een
behoefte aan duurzame, sneller werkende middelen.
Het voorgestelde onderzoek met satralizumab zal deze onvervulde behoeften
aanpakken en de werkzaamheid van satralizumab vaststellen bij patiënten met
NMDAR of LGI1 encefalitis. Rekening houdend met het potentieel voor
werkzaamheid bij patiënten waarvoor geen goedgekeurd geneesmiddel bestaat, het
veiligheidsprofiel voor satralizumab en de risicobeperkende maatregelen voor
het onderzoek, wordt verwacht dat de baten/risicoverhouding aanvaardbaar zal
zijn voor satralizumab bij de behandeling van zowel NMDAR- als LGI1-encefalitis.
Raadpleeg Appendix 6 van het protocol voor informatie over verwachte risico's
voor satralizumab en risicobeperkende maatregelen, waaronder richtlijnen voor
het mangement van bijwerkingen in verband met satralizumab.
Publiek
Beneluxlaan 2A
Woerden 3446AA
NL
Wetenschappelijk
Beneluxlaan 2A
Woerden 3446AA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Inclusiecriteria voor alle deelnemers:
- die in staat zijn om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven
- Redelijke uitsluiting van tumor of maligniteit vóór baselinebezoek
(randomisatie)
- Begin van AIE-symptomen, < 9 maanden vóór randomisatie
- Voldoen aan de definitie van "New Onset" of "Incomplete Responder" AIE
* een stabiele (gedurende ten minste 24 uur) mRS-score + of > 2, gemeten bij
baseline
* zijn eerste acute eerstelijnstherapie ontvangen binnen 6 weken voorafgaand
aan randomisatie (baselinebezoek)
* geen eerdere behandeling met rituximab of andere IST's ontvangen (bijv.
cyclofosfamide, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, ciclosporine, tacrolimus,
azathioprine) of tocilizumab voor AIE
- Incomplete Responder: defined as a participant with NMDAR or LGI1 AIE who
satisfies the following criteria:
* Has a stable (for at least 24 hours) mRS score = or > 2, measured at baseline
* Has received their first acute first-line therapy more than 6 weeks prior to
randomization (baseline visit).
* Has received immunotherapy beyond their first acute first-line therapy
course.
- Voor vrouwen die zwanger kunnen worden: afspraak om abstinent te blijven of
gebruik adequate anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten
minste 3 maanden na de laatste dosis satralizumab of placebo
Aanvullende inclusiecriteria voor het NMDAR AIE-cohort. Naast de criteria die
zijn uiteengezet in paragraaf 5.1.1, komen deelnemers alleen in aanmerking voor
opname in het NMDAR AIE-cohort als alle volgende criteria van toepassing zijn:
- Leeftijd, > 12 jaar op het moment van ondertekening van informed consent form
- getekend ICF
- Diagnose van waarschijnlijke of definitieve NMDAR-encefalitis
Aanvullende inclusiecriteria voor het LGI1 AIE-cohort. Naast de criteria die
zijn uiteengezet in paragraaf 5.1.1, komen deelnemers alleen in aanmerking voor
opname in het LGI1 AIE-cohort als alle volgende criteria van toepassing zijn:
- Leeftijd, > 18 jaar op het moment van ondertekening van informed consent form
- getekend ICF
- diagnose van LGI1-encefalitis
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
-Elk onbehandeld teratoom of thymoom bij baselinebezoek (randomisatie).
Teratoom of thymoom gedetecteerd vóór of tijdens de screeningperiode is
toegestaan **indien genezen na behandeling (meestal chirurgische verwijdering)
met 1 week voorafgaand aan baseline
-Voorgeschiedenis van carcinoom of maligniteit, tenzij genezen geacht door
adequate behandeling
zonder bewijs van recidief gedurende = en >5 jaar vóór screening (behalve
basaalcel- en
plaveiselcelcarcinomen van de huid, of in situ carcinoom van de cervix uteri
die volledig zijn uitgesneden en genezen)
-Voor patiënten met NMDAR AIE, voorgeschiedenis van negatief
anti-NMDAR-antilichaam in CSF
met behulp van een celgebaseerde test binnen 9 maanden na het begin van de
symptomen
-Historisch bekende positiviteit voor een intracellulair antigeen met een hoge
kankerassociatie
(bijv. anti-Hu, anti- Ma2, anti-CRMP5, anti-Yo, anti-amphiphysine, AMPA, mGluR5
en GABAB) of GAD-65
-Historisch bekende positiviteit voor alle neuronale antilichamen op het
celoppervlak anders dan
NMDAR en LGI1 (bijv. caspr2, IgLON5, DPPX, GABAA en neurexin-3α)
-Bevestigde paraneoplastische encefalitis
-Bevestigde demyeliniserende ziekte van het centrale of perifere zenuwstelsel
(bijv.
multiple sclerose, chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie)
-Alternatieve oorzaken van geassocieerde symptomen, waaronder infecties van het
centrale zenuwstelsel septische encefalopathie, metabole encefalopathie,
epileptische stoornissen, mitochondriale ziekte, syndroom van Klein-Levin,
ziekte van Creutzfeldt-Jakob, reumatologische stoornissen, syndroom van Reyes
of aangeboren stofwisselingsstoornissen
-Voorgeschiedenis van herpes simplex-virus encefalitis in de afgelopen 24 weken
-Elke eerdere/gelijktijdige behandeling met IL-6-remmende therapie (bijv.
tocilizumab),
alemtuzumab, bestraling van het hele lichaam of beenmergtransplantatie
-Elke eerdere behandeling met anti-CD19-antilichaam, complementremmers,
neonatale Fc
receptorantagonisten, anti-*B-lymfocytstimulator monoklonaal antilichaam (bijv.
belimumab)
-Elke eerdere behandeling met T-celdepletietherapieën, cladribine of mitoxa
ntron
-Behandeling met oraal cyclofosfamide binnen 1 jaar voorafgaand aan baseline
-Behandeling met een onderzoeksmiddel (inclusief bortezomib) binnen 24 weken
voorafgaand
aan screening (of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel;
welke langer is)
-Gelijktijdig gebruik van meer dan één IST (bijv. azathioprine,
mycofenolaatmofetil of IV cyclofosfamide) als achtergrondtherapie. De
combinatie van een OCS met een ander toegestaan **IST-medicijn is toegestaan.
-Contra-indicatie voor alle volgende reddingsbehandelingen: rituximab, IVIG,
hooggedoseerde
corticosteroïden of IV-cyclofosfamide
-Elke chirurgische ingreep, behalve laparoscopische chirurgie of kleine
operaties (gedefinieerd als
procedures waarbij alleen lokale anesthesie of sedatie bij bewustzijn nodig is,
dwz geen
algemene neuraxiale of regionale anesthesie, en worden uitgevoerd op ambulante/
poliklinische basis; bijv. teennagelchirurgie, chirurgische excisie van
moedervlekken, trekken van verstandskies
), binnen 4 weken voorafgaand aan baseline, met uitzondering van chirurgie voor
verwijdering van thymoom of teratoom
-Geplande chirurgische ingreep (behalve kleine operaties ) tijdens het onderzoek
-Bewijs van progressieve multifocale leuko-encefalopathie
-Bewijs van ernstige ongecontroleerde bijkomende ziekten die deelname van de
patiënt kunnen uitsluiten, zoals andere aandoeningen van het zenuwstelsel,
hart- en vaatziekten, hematologische/ hematopoëse-ziekte, ademhalingsziekte,
spierziekte, endocriene ziekte, nier-/urologische ziekte, en ziekte van het
spijsverteringsstelsel
-Congenitale of verworven immunodeficiëntie, inclusief HIV-infectie
-Actieve of aanwezigheid van terugkerende bacteriële, virale, schimmel-,
mycobacteriële infectie of
andere infectie (exclusief schimmelinfectie van nagelbedden of tandcariës) bij
baseline
-Infectie waarvoor ziekenhuisopname of behandeling met IV-anti-infectiemiddelen
nodig is binnen
4 weken voorafgaand tot baselinebezoek
-Positieve hepatitis B-test (HBV) bij screening (gedefinieerd als een van de
volgende):
- Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)
- Positief totaal hepatitis B-kernantilichaam (totaal HBcAb) bevestigd
door een positieve viral
DNA-polymerasekettingreactie test
-Positieve hepatitis C (HCV)-test bij screening (gedefinieerd als positief
HCV-antilichaam en
detecteerbaar HCV-RNA)
-Deelnemers met positief HCV-antilichaam en niet-detecteerbaar HCV-RNA 12 weken
na voltooiing van de HCV-behandeling komen in aanmerking voor deelname aan het
onderzoek.
-Bewijs van latente of actieve tuberculose (tbc) (exclusief patiënten die
chemoprofylaxe krijgen voor latente tbc-infectie)
-Als een patiënt positief is voor latente tbc, moet de patiënt worden behandeld
met geschikte antimycobacteriële therapie gedurende ten minste 4 weken voordat
de onderzoeks behandelingadministratie. Raadpleeg Bijlage 10 voor details over
tbc-
screening en -behandeling.
-Voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan
baseline
-Voorgeschiedenis van diverticulitis of gelijktijdige ernstige
gastro-intestinale (GI) stoornissen (zoals
symptomatische diverticulose) die, naar de mening van de onderzoeker, kunnen
leiden tot een verhoogd risico op complicaties zoals GI-perforatie
-Ontvangst van levend of levend verzwakt vaccin binnen 6 weken voorafgaand aan
het baselinebezoek
-Geschiedenis van bloeddonatie (1 eenheid of meer), plasmadonatie of
bloedplaatjesdonatie
binnen 90 dagen voorafgaand aan screening
-Geschiedenis van ernstige allergische reactie op een biologisch agens (bijv.
shock, anafylactische
reacties )
-Actieve zelfmoordgedachten binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, of
voorgeschiedenis van zelfmoordpoging binnen 3 jaar voorafgaand aan screening
-Elke ernstige medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests
die, naar het oordeel van de onderzoeker, veilige deelname aan en voltooiing
van het onderzoek uitsluit
-Zwanger of borstvoeding geeft, of van plan bent zwanger te worden tijdens het
onderzoek of
binnen 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
-Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief
serumzwangerschapstestresultaat hebben
bij screening en een negatieve urinepeilstokzwangerschapstest voordat de
onderzoeksbehandeling start
-certain labvalues (see protocol sectie 5.2)
Als een nieuwe test wordt uitgevoerd, bepaalt de laatst verkregen waarde of de
patiënt in aanmerking komt voor randomisatie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-504226-18-00 |
| EudraCT | EUCTR2021-002395-39-NL |
| CCMO | NL80647.078.22 |