Een gerandomiseerd onderzoek naar kathetergestuurde trombolyse onder echografie vergeleken met antistolling bij acute ernstige longembolie: de HI-PEITHO studie / BSC-S2479

Intraveneuze trombolyse is de standaard reperfusietherapie bij ernstige acute
longembolie. Dit wordt alleen toegediend in geval van hemodynamische
instabiliteit door de longembolie (*hoog risico longembolie*): hoewel patiënten
sneller hemodynamisch herstellen en een betere overleving hebben na toediening
van trombolyse, is er ook een sterk verhoogd risico op ernstige bloedingen. Ook
bij patiënten met een zogenaamde intermediair-hoog risico longembolie,
gedefinieerd als behouden bloeddruk met wel tekenen van rechter ventrikel
overbelasting en cardiale ischemie, beschermd trombolyse ook tegen progressie
naar shock of overlijden door longembolie. Vanwege het grote aantal bloedingen
beschermd trombolyse in deze patiëntengroep niet tegen sterfte door elke
oorzaak. Om deze reden is het niet de standaard behandeling voor deze groep.

Er zijn verschillende stappen gezet om de groep patiënten met een
intermediair-hoog risico longembolie beter te kunnen behandelen. Allereerst
zijn er veiliger manieren van reperfusietherapie ontwikkeld, namelijk
kathetergeleide behandeling met trombosuctie en/of lokale lage dosis
trombolyse. Van beide technieken is bekend dat de rechterhartfunctie sneller
hersteld vergeleken met antistolling alleen, en dat het risico op bloedingen
laag is. Daarnaast zijn er betere selectiecriteria ontwikkeld om hemodynamisch
stabiele patiënten met een risico op progressie naar shock en overlijden van
meer dan 20%, door het toevoegen van klinische tekenen van ernst bovenop de
beeldvorming van het hart en biomarkers van ischemische hartschade. De
onderzoekers van de HI-PEITHO studie toetsen de hypothese dat
reperfusietherapie middels kathetergeleide low-dose trombolyse in deze laatste
groep patiënten zal leiden tot betere uitkomsten (minder overlijden door
longembolie of progressie naar shock) dan behandeling met antistolling alleen.

Het primaire doel van de studie is evalueren of behandeling met het EKOS
apparaat bovenop antistolling bij patiënten met ernstige longembolie resulteert
in betere klinische uitkomst dan behandeling met antistolling alleen. Het
primaire eindpunt is het optreden van longembolie gerelateerde mortaliteit,
cardiorespiratoire decompensatie of collaps of niet-fatale symptomatische en
objectief bevestigde recidief longembolie binnen zeven dagen na randomisatie.
Secundaire eindpunten zijn het vaststellen van het effect van de interventie op
de individuele componenten van het primaire eindpunt, kwaliteit van leven en
snelheid van fysiek herstel. Ook de veiligheid en kosteneffectiviteit van de
behandeling wordt bekeken.

Het onderzoek is een fase 4, gerandomiseerd, gecontroleerd, adaptief,
open-label, multicenter onderzoek met parallele groepen en geblindeerde
beoordeling van de primaire samengestelde uitkomst. Proefpersonen worden in een
verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar behandeling met EKOS plus antistolling
of alleen antistolling. De dandomisatie wordt gestratificeerd op basis van de
volgende leeftijd ( < 75 jaar versus >= 75 jaar) en RV/LV-ratio op CTPA (< 1.5
versus >= 1.5). Na randomisatie naar de interventie arm dient de EKOS
behandeling binnen 6 uur na vaststellen van geschiktheid van deelname aan de
studie te starten. In beide studiearmen wordt de eerste 24 uur behandeld met
gefractioneerde of 2 maal daags gedoseerde laag moleculair gewicht heparine. In
de interventie arm wordt deze behandeling doorgezet tot 24 uur na einde van de
interventie. Daarna kan de lokale onderzoeker overgaan op orale antistolling
volgens geldende internationale richtlijn en lokaal protocol.

Het beoogde aantal studiepatiënten is 406. Deze patiënten worden gerecruteerd
in ongeveer 65 ziekenhuizen in de Verenigde Staten en Europa. Op basis van de
interim analyse na 50% van de beoogde inclusies is er een mogelijkheid de
sample size te verhogen tot maximaal 544 patiënten. Alle patiënten worden 12
maanden gevolgd; het is de verwachting dat de studie 3 tot 4 jaar na start kan
worden afgerond.

Patiënten die aan alle inclusiecriteria en aan geen van de exclusie criteria voldoen, worden geïncludeerd na het geven van schriftelijke toestemming. Ze worden 1:1 gerandomiseerd naar EKOS behandeling plus antistolling of antistolling alleen. Randomisatie dient zo snel als praktisch mogelijk te worden uitgevoerd nadat de onderzoeker de diagnose heeft bevestigd. De toegewezen behandeling dient zo snel mogelijk na randomisatie te worden gestart. Voor proefpersonen die worden ingedeeld in de USCDT-groep wordt ten zeerste aanbevolen de interventie binnen 2 uur na de randomisatie en 6 uur na vaststellen van geschiktheid voor de studie te starten.

De interventie gaat gepaard met een hoger risico op bloedingen door de
trombolyse, en procedure gerelateerde risico*s als nabloeding bij insteekplek,
schade aan hart of gepasseerde bloedvaten, pneumothorax en hemoptoe. Het
absolute risico hierop is echter laag (<3%) en moet worden gezien in het kader
van het geschatte risico op het ontwikkelen van shock of sterfte (20%). Indien
een patiënt in de controle arm van de studie, of die niet wordt geïncludeerd,
hemodynamisch instabiel wordt dient alsnog reperfusie therapie te worden
toegediend, waarbij het risico op bloedingen en complicaties hoger is dan die
3% vanwege de acute setting.