Metabole effecten van een ketohexokinase remmer in personen met niet-alcoholische leververvetting.

De lever is een belangrijk orgaan in ons lichaam en speelt onder andere een
belangrijke rol bij de vet- en suikerstofwisseling in het lichaam. Een
verstoring van de vet- en suikerstofwisseling in de lever leidt tot ophoping
van vet in de lever. Deze ophoping van vet in de lever wordt ook wel
niet-alcoholische vette lever genoemd. Een vette lever heeft tot gevolg dat
mensen niet meer goed kunnen schakelen tussen vet- en suikerverbranding en
vermindert de insulinegevoeligheid van de lever. Dit tezamen kan resulteren in
bijvoorbeeld hart- en vaatziekten, type II diabetes en levercirrose.

Uit eerder onderzoek blijkt dat de hoeveelheid vet en suiker in het dieet de
hoeveelheid levervet beïnvloed. Fructose is een suiker die veel voorkomt in het
westerse dieet en lijkt een belangrijke rol te spelen bij de ontwikkeling van
een vette lever. In een recent onderzoek in mensen met niet-alcoholische
leververvetting met PF-06835919, een ketohexokinase remmer, was een daling in
levervet te zien. Ketohexokinase is de eerste bindende stap in de metabolisatie
van fructose en komt voornamelijk in de lever, darmen en nieren tot uiting.
Remming van ketohexokinse voorkomt dus dat fructose wordt omgezet in glucose of
vet en faciliteert uitscheiding van fructose via urine.

In dit recente onderzoek met PF-06835919 werd ook een stijging in adiponectine
gezien, wat uitgebreide positieve metabolische effecten heeft, zoals remming
van gluconeogenese en de novo lipogenese en stimulering van vet verbranding.
Daarbij werd in dit onderzoek ook geobserveerd dat na ketohexokinase remming
alsnog maar 10% van de geconsumeerde fructose werd uitgescheden via de urine
(vergeleken met maar een fractie in de fysiologische toestand).

In dit onderzoek willen wij gaan kijken naar verschillende (positieve) metabole
effecten, naast een daling in levervet, van ketohexokinase remming door
PF-06835919 in mensen met niet-alcoholische leververvetting. Aangezien de
hoeveelheid levervet de insulinegevoeligheid van de lever beïnvloedt, willen
wij in dit onderzoek gaan kijken of een of de daling in levervet ook gepaard
gaat met een verbetering in de lever insulinegevoeligheid. Ook willen wij
kijken of een stijging in adiponectine resulteert in daarmee geassocieerde
positieve metabole effecten zoals een gunstigere vetverdeling en verbeteringen
in de vetweefselfunctie. Daarbij bleek uit het voorgenoemde onderzoek met
PF-06835919 dat niet alle geconsumeerde fructose wordt uitgescheden via de
urine na ketohexokinase remming, al was er een significante stijging ten
opzichte van de fysiologische toestand. In dit onderzoek willen wij daarom ook
gaan kijken naar alternatieve wegen in het lichaam voor fructose metabolisatie
en/of uitscheiding, zoals opname van fructose in andere weefsels, onvolledige
remming van ketohexokinase, en metabolisatie door de darmmicrobiota.

Primair doel: Het bepalen van het effect van de ketohexokinase remmer,
PF-06835919, op lever insulinegevoeligheid in mensen met niet-alcoholische
leververvetting.

Secundaire doel: Het bepalen van het effect van de ketohexokinase remmer,
PF-06835919, op vetdistributie en vetweefselfunctie

Exploratieve doelen: Het bepalen van in vivo activiteit van ketohexokinase,
darmmicrobiota compositie en alternatieve metabolisatie wegen van fructose na
behandeling met PF-06835919

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo gecontroleerde cross-over
studie. In deze studie wordt gekeken naar metabole effecten van PF-06835919 in
mensen met niet-alcoholische leververvetting.

Deelnemers zullen de universiteit 10 keer bezoeken en verschillende metingen
zullen worden uitgevoerd.

-Screening 1: Tijdens het eerste deel van het geschiktheidsonderzoek zullen
lengte, gewicht en bloeddruk worden bepaald en een 12-lead ecg zal worden
uitgevoerd. Ook wordt een nuchter bloedmonster en urinemonster afgenomen voor
bepaling van markers voor algehele gezondheid (i.e. nier-en leverfunctie en
suikerwaarden) en wordt een medische geschiedenis vragenlijst doornomen

-Screening 2: Als alle resultaten van screening 1 geschiktheid suggereren zal
het tweede deel van het geschiktheidsonderzoek volgen. Tijdens dit bezoek zal
door middel van H-MRS de hoeveelheid levervet worden bepaald.

- Nulmeting: De deelnemers zullen worden gevraagd een 3-daags voedingsdagboek
bij te houden en 24-uurs urine te verzamelen. De nulmeting zal bestaan uit twee
korte bezoeken om het voedingsdagboek en urinecontainer op te halen en weer in
te leveren. Als uit het 3-daags voedingsdagboek blijkt dat deelnemers niet
genoeg fructose consumeren (<60 gram/dag) in hun gewoonlijk dieet zullen ze
worden gevraagd dit tijdens de interventieperiode te compenseren door het
drinken van suikerrijke drankjes die door de onderzoeker worden verstrekt.

-Run-in periode: Deelnemers zullen voorafgaand aan de interventie periode een
run-in periode van zeven dagen doorlopen. Tijdens deze run-in periode zullen de
deelnemers starten met het consumeren van de suikerdrankjes. Indien deelnemers
al voldoende fructose consumeren zullen geen suikerdrankjes worden gegeven en
zal het normale dieet worden voortgezet.

-Interventie periode 1: Op de eerste dag van de eerste interventie periode
zullen deelnemers de universiteit bezoeken waar ze instructies krijgen voor het
gebruik van de medicatie, waarna de eerste inname plaats zal vinden. Hierna
ontvangen de deelnemers de medicatie/placebo voor de gehele eerste interventie
periode, een urinecontainer, materiaal om ontlasting te verzamelen en het
voedingsdagboek. Tijdens de volgende 6 weken zullen twee telefonische afspraken
plaatsvinden ter controle en in week drie zal een bezoek aan de universiteit
plaatsvinden voor een bloeddrukmeting, 12-lead ecg en afname van een nuchter
bloedmonster en urinemonster ter controle. Aan het einde van de interventie
periode zullen deelnemers opnieuw de universiteit bezoeken waar ze de
verzamelde urine en ontlasting en het voedingsdagboek inleveren. Een
bloeddrukmeting, 12-lead ecg en afname van een nuchter bloedmonster en
urinemonster zullen worden uitgevoerd. De verdere metingen zullen bestaan uit
MRI/MRS scans, een fysieke activiteiten vragenlijst, een overnachting in een
respiratiekamer, een BodPod meting, een spierbiopt en een hyperinsulinaemisch
euglycemische clamp.

-Follow-up: Een week na afloop van de interventie periode zal een telefonisch
gesprek worden gepland met deelnemers ter controle

-Wash-out periode: Na afloop van de eerste interventie periode zullen
deelnemers een wash-out periode doorlopen van minimaal 5 weken waarin geen
medicatie/placebo of suikerdrankjes worden ingenomen

-Interventie periode 2: Na de wash-out periode zullen deelnemers starten met de
tweede interventie periode die identiek is aan interventie periode 1 (inclusief
run-in periode en follow-up).

Tijdens de eerste interventie periode zullen deelnemers eenmaal daags voor 6 weken een 300 mg tablet PF-06835919 of een niet te onderscheiden placebo innemen. Gedurende de tweede interventie periode zullen deelnemers het andere studie product innemen, afhankelijk van wat ze tijdens de eerste periode hebben ontvangen. Deze volgorde (PF-06835919-placebo/placebo-PF-06835919) zal voor zowel de onderzoeker als deelnemer onbekend zijn en zal worden gerandomiseerd, opdat de helft van de deelnemers de eerste interventie periode start met PF-06835919 en de helft met de placebo.

De grootste belasting van dit onderzoek is de tijdsinvestering. De risico's en
ongemakken van de metingen zullen gering zijn door het strikt hanteren van de
exclusie criteria en contra-indicaties en het uitvoeren van de metingen door
ervaren onderzoekers. In eerder onderzoek in een vergelijkbare populatie werd
PF-06835919 goed verdragen en een dosis van 300 mg per dag is gerapporteerd als
veilig. Tijdens de 6-weken interventie periodes en na elk spierbiopt zullen ook
telefonische controle afspraken plaatsvinden om bijwerkingen en algemene
gezondheid te checken en het herstel van de bioptplaats te controleren. Daarbij
is er in week 3 van elke interventieperiode een fysiek bezoek waarbij
bepalingen omtrent de algehele gezondheid worden gedaan ter controle (i.e.
bloeddruk, 12-lead ecg, bloed en urine analyse), welke ook gedaan zullen worden
aan het einde van elke interventie periode.