Een gerandomiseerd, open-label platformonderzoek in fase 2 met een masterprotocol ter beoordeling van nieuwe immuuntherapiecombinaties bij deelnemers met eerder onbehandelde, lokaal gevorderde/metastatische programmed death ligand 1-geselecteerde niet-kleincellige longkanker

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle
volgende criteria van toepassing zijn.

1. Is in staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals
beschreven in sectie 11.6 van het protocol, waaronder naleving van de vereisten
en beperkingen die zijn vermeld in de ICF en in dit protocol.

2. Is op het moment van ondertekening van de ICF ten minste 18 jaar oud of
heeft de wettelijke meerderjarigheid bereikt in het rechtsgebied waar het
onderzoek plaatsvindt.

3. Heeft een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van lokaal
gevorderd, niet-reseceerbaar NSCLC dat niet in aanmerking komt voor curatieve
chirurgie en/of definitieve radiotherapie met of zonder chemotherapie, of
gemetastaseerd NSCLC (plaveisel of niet-plaveiselcelcarcinoom). Gemengde
tumoren zullen worden gecategoriseerd op basis van het overheersende celtype;
als er kleincellige of neuro-endocriene elementen aanwezig zijn, komt de
deelnemer niet in aanmerking.

4. Heeft niet eerder systemische therapie gekregen voor hun lokaal gevorderde
of gemetastaseerde NSCLC.
OPMERKING: Voltooiing van de behandeling met cytotoxische chemotherapie en/of
bestraling als onderdeel van neoadjuvante/adjuvante therapie is toegestaan als
de therapie ten minste 6 maanden vóór de ziekte is voltooid. diagnose van
lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Voorafgaande behandeling met
neoadjuvante/adjuvante immuuntherapie is niet toegestaan.

5. Biedt een tumorweefselmonster dat is verkregen op het moment van of na de
initiële diagnose van lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC. Hoewel de
voorkeur wordt gegeven aan een vers tumorweefselmonster verkregen tijdens de
screening, is een tumorspecimen uit het archief (verzameld binnen 2 jaar
voorafgaand aan de screening*) aanvaardbaar. Tumorweefsel moet afkomstig zijn
van een plaats die niet eerder is bestraald. Biopsieën die zijn verkregen
voorafgaand aan de toediening van een systemische therapie die wordt toegediend
voor de behandeling van de tumor van een deelnemer (zoals
neoadjuvante/adjuvante therapie) zijn niet acceptabel. Naald- of excisiebiopten
of gereseceerd weefsel zijn vereist. Cytologische monsters zoals fijne
naaldaspiraten, beenmergmonsters of celblokken zijn niet acceptabel, evenals
botmonsters.
*OPMERKING: Als er meerdere monsters beschikbaar zijn, moet het meest recente
tumormonster uit het archief worden ingediend.

6. Heeft een PD-L1-hoge (TC/TPS *50%) tumor zoals bepaald met de DAKO 22C3- of
VENTANA SP263-test uitgevoerd door een plaatselijk laboratorium of met de
VENTANA SP263-test in een centraal laboratorium.
OPMERKING: Andere tests voor PD-L1-expressieniveaus worden niet geaccepteerd om
de geschiktheid te bepalen. Lokale laboratoriumtests voor de PD-L1-status
moeten worden uitgevoerd op tumorweefselmonsters die voldoen aan de vereisten
gespecificeerd in Inclusiecriterium 5.

7. Heeft meetbare ziekte gebaseerd op RECIST 1.1 (bijlage 7 van het protocol),
zoals bepaald door de onderzoeker.

8. Heeft een ECOG PS (bijlage 1 van het protocol) van 0 of 1.

9. Heeft een adequate orgaanfunctie, zoals gedefinieerd in Tabel 1 van het
protocol.

10. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn
adequate anticonceptie te gebruiken. Het gebruik van anticonceptiemiddelen door
vrouwelijke deelnemers moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving
met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan
klinische onderzoeken.
• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet
zwanger is of borstvoeding geeft, en 1 van de volgende voorwaarden van
toepassing is :
- Is een vrouw die niet zwanger kan worden zoals gedefinieerd in bijlage 3 van
het protocol.
of
- Is een vrouw die zwanger kan worden en gebruikt een anticonceptiemethode die
zeer effectief is (met een faalpercentage van <1% per jaar), met een lage
gebruikersafhankelijkheid, zoals beschreven in bijlage 3 van het protocol
tijdens de onderzoeksinterventieperiode en gedurende ten minste 4 maanden na de
laatste dosis onderzoeksinterventie. De vrouwelijke deelnemer stemt ermee in om
gedurende deze periode geen eieren (eicellen, eicellen) te doneren voor
reproductiedoeleinden. De onderzoeker moet de kans op falen van de
anticonceptiemethode (bijvoorbeeld niet-naleving, onlangs gestart) beoordelen
in relatie tot de eerste dosis onderzoeksinterventie.
- Een vrouw die zwanger kan worden, mag niet zwanger zijn; dit zal doorgaans
binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie worden
bevestigd via een negatieve, zeer gevoelige serumzwangerschapstest. In zeldzame
gevallen waarin wordt vermoed dat het hCG verhoogd is terwijl er geen sprake is
van zwangerschap (bijvoorbeeld als gevolg van een tumor die hCG produceert),
moet een echografie worden uitgevoerd om zwangerschap uit te sluiten.
• Aanvullende vereisten voor zwangerschapstests tijdens en na het onderzoek
interventies vindt u in paragraaf 8.3.6 van het protocol.
• De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische
geschiedenis, de menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het
risico te verkleinen dat een vrouw met een vroege, onopgemerkte zwangerschap
wordt opgenomen.

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende
criteria van toepassing is.

1. Heeft NSCLC met een tumor die een van de volgende moleculaire veranderingen
vertoont:
a. EGFR-mutaties die gevoelig zijn voor beschikbare gerichte remmertherapie
(inclusief, maar niet beperkt tot, deleties in exon 19, exon 20-insertiemutatie
en exon 21 [L858R]-substitutiemutatie). Alle deelnemers met niet-squameuze
histologie moeten zijn getest op de EGFR-mutatiestatus met behulp van een op
weefsel gebaseerde test; het gebruik van een goedgekeurde test wordt sterk
aangemoedigd. Deelnemers met plaveiselcelhistologie hoeven niet te worden
getest op de EGFR-mutatiestatus. Deelnemers met een niet-squameuze histologie
en een onbekende of onbepaalde EGFR-status worden uitgesloten.
b. ALK-translocaties die gevoelig zijn voor beschikbare gerichte
remmertherapie. Alle deelnemers met niet-squameuze histologie moeten zijn
getest op ALK-fusiemutatiestatus met behulp van een op weefsel gebaseerde test;
het gebruik van een goedgekeurde test wordt sterk aangemoedigd. Deelnemers met
plaveiselhistologie hoeven niet te worden getest op de ALK-mutatiestatus.
Deelnemers met niet-squameuze histologie en met een onbekende of onbepaalde
ALK-status worden uitgesloten.
c. Alle andere bekende genomische afwijkingen of oncogene driver-mutaties
waarvoor een lokaal goedgekeurde gerichte therapie beschikbaar is voor de
eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC.

2. Heeft binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een
grote operatie ondergaan of heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste
dosis van de onderzoeksinterventie een longbestralingstherapie van >30 Gy
ondergaan (voor welk doel dan ook, inclusief palliatief).

3. Heeft eerder behandeling gehad met immuuncheckpointremmers, waaronder
antilichamen of medicijnen die zich richten op PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIGIT, CD96
of andere checkpointroutes.

4. Heeft nog nooit gerookt, gedefinieerd als het roken van <100
tabakssigaretten in zijn leven.

5. Heeft een invasieve maligniteit of een voorgeschiedenis van invasieve
maligniteit anders dan de onderzochte ziekte in de afgelopen 5 jaar, behalve
zoals hieronder vermeld:
a. Deelnemers kunnen aan het onderzoek deelnemen met een voorgeschiedenis van
een andere invasieve maligniteit waarvoor de deelnemer definitief is behandeld,
waarvan de deelnemer minimaal 2 jaar ziektevrij is en die, naar de mening van
de hoofdonderzoeker en sponsor, /medische monitor, zal naar verwachting geen
invloed hebben op de evaluatie van de effecten van de onderzoeksinterventie op
de momenteel beoogde maligniteit.
b. Deelnemers met curatief behandeld basaalcelcarcinoom van de huid,
oppervlakkige blaaskanker, plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ
baarmoederhalskanker en/of in situ borstkanker kunnen aan het onderzoek
deelnemen.

6. Heeft symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende
hersenmetastasen gekend.
a. Deelnemers met niet-leptomeningeale hersenmetastasen die eerder therapie
voor hersenmetastasen hebben gekregen en die een radiografisch stabiele ziekte
van het centrale zenuwstelsel hebben (doorgaans vastgesteld aan de hand van
twee hersenscans die met een tussenpoos van ten minste vier weken zijn
afgenomen) mogen deelnemen, op voorwaarde dat ze neurologisch stabiel zijn
(d.w.z. eventuele neurologische symptomen die ontwikkeld als gevolg van de
hersenmetastasen of de behandeling ervan moet zijn teruggekeerd naar de
uitgangssituatie of zijn verdwenen) gedurende ten minste 2 weken vóór
randomisatie en gedurende ten minste 3 dagen vóór de datum van randomisatie
geen corticosteroïden hebben gebruikt.
b. Elke leptomeningeale ziekte (ongeacht de symptomatologie, de
behandelingsstatus of de stabiliteit) is uitgesloten.

7. Heeft een auto-immuunziekte of -syndroom (huidige of voorgeschiedenis
daarvan) waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar.
Vervangingstherapieën (bijv. insuline, thyroxine of fysiologische doses
corticosteroïden voor de behandeling van bijnier- of hypofyse-insufficiëntie)
worden niet beschouwd als systemische behandelingen en zijn toegestaan.
OPMERKING: Deelnemers met gecontroleerde T1DM komen in aanmerking als de
deelnemer anderszins aan de toelatingscriteria voldoet .

8. Heeft systemische steroïdentherapie gekregen *3 dagen vóór de eerste dosis
van de onderzoeksinterventie of krijgt een andere vorm van immunosuppressieve
medicatie.
Vervangende therapie wordt niet als een vorm van systemische therapie
beschouwd. Let op het volgende:
a. Het gebruik van corticosteroïden is toegestaan als premedicatie bij
overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld IV-contrastallergieën/-reacties).
b. Het gebruik van lokale, inhalatie- of intranasale corticosteroïden, lokale
injectie met steroïden of steroïde oogdruppels is toegestaan.
c. Een uitzondering op dit criterium vormen deelnemers die dagelijks een
steroïdesubstitutietherapie krijgen. Dagelijkse prednison in doses van <=10 mg
is een voorbeeld van vervangingstherapie. Equivalente doses hydrocortison zijn
ook toegestaan indien toegediend als vervangingstherapie.

9. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de
onderzoeksinterventie een levend vaccin ontvangen.
OPMERKING: op mRNA en adenovirale gebaseerde COVID-19-vaccins worden als
niet-levend beschouwd.
Studiedeelnemers kunnen worden gevaccineerd tegen COVID-19 het gebruik van
vaccins die zijn goedgekeurd via de juiste regelgevingsmechanismen
(bijvoorbeeld autorisatie voor gebruik in noodgevallen, voorwaardelijke
vergunning voor het in de handel brengen of aanvraag voor een vergunning voor
het in de handel brengen).
Raadpleeg paragraaf 6.8, paragraaf 11.7.3 en het SRM voor meer informatie over
de vaccinatie tegen COVID-19 aanbevelingen en gegevens die moeten worden
verzameld in de eCRF.

10. Heeft een voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende
pneumonie, door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, idiopathische
pneumonitis of tekenen van actieve pneumonitis.

11. Heeft symptomatische ascites, pleurale effusie of pericardiale effusie. Een
deelnemer die klinisch stabiel is na behandeling van deze aandoeningen
(waaronder therapeutische thoracentese, paracentese of pericardiocentese) komt
in aanmerking als de deelnemer verder aan de toelatingscriteria voldoet.

12. Heeft een actieve inflammatoire darmaandoening, acute diverticulitis,
intra-abdominaal abces, gastro-intestinale obstructie of peritoneale
carcinomatose.

13. Heeft een voorgeschiedenis of bewijs van hartafwijkingen binnen de 6
maanden voorafgaand aan inschrijving, waaronder:
a. Ernstige, ongecontroleerde hartritmestoornissen of klinisch significante
ECG-afwijkingen, waaronder tweedegraads (Type II) of derdegraads AV-blok.
b. Cardiomyopathie, myocarditis, myocardinfarct, acute coronaire syndromen
(waaronder angina pectoris), coronaire angioplastiek, stentplaatsing of
bypass-transplantatie.
c. Congestief hartfalen (klasse III of IV) zoals gedefinieerd door het
functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (bijlage 11)
[The Criteria Committee of the New York Heart Association, 1994].
d. Symptomatische pericarditis.
OPMERKING: Deelnemers met troponine- en/of NT-proBNP/BNP-waarden >=2x ULN zullen
een beoordeling door een cardioloog of plaatselijk bevoegde specialist nodig
hebben om onderliggende aandoeningen te identificeren die mogelijk aan de
uitsluitingscriteria voldoen of die mogelijk verhoogde monitoring vereisen
tijdens de behandeling. studie deelname. Bovendien moet een beoordeling door
een cardioloog of plaatselijk bevoegde specialist worden overwogen bij
potentieel significante ECG-afwijkingen zoals AV-blok (behalve eerstegraads),
nieuwe hartritmestoornissen of frequente PVC's. Over deze deelnemers dient de
sponsor geïnformeerd te worden.

14. Heeft QTcF >470 msec, of >480 msec voor deelnemers met bundeltakblok. QTc