Gerandomiseerde Open-Label Studie van Vroege Therapie met Convalescent Plasma met Zeer Hoge Antistoftiters bij Klinisch Kwetsbare Personen met Milde COVID-19

De SARS-CoV-2 pandemie heeft wereldwijd meer dan 5 miljoen doden veroorzaakt.
Bij klinisch kwetsbare patiënten, die moeten worden opgenomen in het ziekenhuis
vanwege een ernstige COVID-19 infectie, is de mortaliteit meer dan 40%. Daarom
is er dringend een behandeling nodig om een ernstig beloop van de infectie en
daarmee hospitalisatie te voorkomen bij klinisch kwetsbare patiënten met een
hoog risico op hospitalisatie of overlijden door COVID-19.
Verder zijn patiënten met immunosuppresiva gebruik of een immuundeficiëntie
onevenredig zwaar getroffen door de COVID-19 pandemie. Vaak presenteren zij
zich met aanhoudende COVID-19 en ze kunnen mogelijk nog maandenlang
levensvatbaar SARS-CoV-2 virusmateriaal verspreiden. Ook behoren deze patiënten
mogelijk tot de subgroep die minder goed reageert op vaccinatie.

We zullen in deze studie beoordelen of convalescent plasma, verzameld van
donoren met een hoge titer SARS-CoV-2 neutraliserende antilichamen, het risico
op hospitalisatie verminderd bij patiënten met een acute COVID-19 infectie in
vergelijking met standaard zorg. We zullen dit doen middels een
gerandomiseerde, open-label tweearmige studie bij klinisch kwetsbare patiënten
om te kunnen beoordelen welke groepen het meeste baat hebben bij een vroege
behandeling. We zullen virologische parameters beoordelen door achtereenvolgens
SARS-CoV-2 RNA en de levensvatbaarheid van het virus virussen in neus-keel
uitstrijkjes, antilichaamniveaus en variatie in virale sequenties te meten.

Om te bepalen of convalescent plasma, verzameld van donoren die hersteld zijn
van COVID-19 en gevaccinneerd zijn voor COVID-19 met een hoge titer SARS-CoV-2
neutraliserende antilichamen, het risico op hospitalisatie of overlijden door
COVID-19 verminderd bij klinsch kwetsbare patiënten met een acute COVID-19
infectie in vergelijking met standaard zorg.

Multicenter, gerandomiseerde, open-label, adaptieve superioriteitsstudie:
standaard zorg + convalescent plasma met zeer hoge titer SARS-CoV-2
neutraliserende antilichamen versus enkel standaard zorg in 2 cohorten van
kwetsbare patiënten (cohort 1: ouderen >= 70 jaar en <70 jaar met
comorbiditeiten, cohort 2: immuungecompromiteerde patiënten).

Studiefase: fase 3
Randomisatie: 1:1 (standaard zorg + convalescent plasma vs. standaard zorg)
gestratificeerd per centrum en per patiëntencohort
Steekproefomvang: minimaal 340 per cohort en maximaal 1020 per cohort,
afhankelijk van de tussentijdse analyse
Studieduur: stap 1: 18 maanden; stap 2: 18 tot 30 maanden
Studiesetting: poliklinische setting met werving en opname in de studie in het
ziekenhuis

Het toedienen van twee eenheden convalescent plasma (van twee verschillende donoren) aan patiënten die gerandomiseerd zijn in de interventiegroep, bij voorkeur op de dag van randomisatie.

De risico's voor de proefpersonen bestaan uit de bijwerkingen van de toediening
van plasma. Deze omvatten maar zijn niet gelimiteerd tot transfusiereacties,
transfusiegerelateerde acute longbeschadiging (TRALI), transfusiegerelateerde
circulatoire overload (TACO) en overdracht van (onbekende) overdraagbare
ziekten. Tegen deze risico's zullen voorzorgsmaatregelen genomen worden.

Studies laten zien dat convalescent plasma goed verdragen wordt. In een
Cochrane review, waarin 20.000 patiënten met COVID-19 convalescent plasma
kregen, werd de kans op overlijden gerelateerd aan de transfusie op 0.06% en de
kans op ernstige bijwerkingen op 6.4% geschat. Vier andere recente studies
laten een kans van 0 tot 1.3% zien op ernstige transfusiegerelateerde
bijwerkingen na toediening van convalescent plasma. Studies gericht op het
vroegtijdig toedienen van convalescent plasma in kwetsbare patiënten met milde
COVID-19 lieten geen bijwerkingen zien of bijwerkingen gelijk aan de
controlegroep. Vier andere RCT's observeerden ernstige of ernstige
transfusiegerelateerde bijwerkingen bij 0 tot 1,3% van de patiënten, die
convalescent plasma kregen, waaronder ernstige transfusiegerelateerde dyspneu
en waarschijnlijk transfusiegerelateerde sterfgevallen. De gerapporteerde
onderzoeken met betrekking tot vroege toediening van convalescent plasma bij
kwetsbare patiënten met milde COVID-19 melden geen bijwerkingen, of
bijwerkingen die met vergelijkbare frequentie optraden in de controlegroepen.

Verder loopt een proef persoon risico op een pijnlijke of onprettige ervaring
bij het inbrengen van het infuus dat nodig is voor het toedienen van het
plasma; en het afnemen van de neus-keel uitstrijkjes en bloed. Bij dergelijke
handelingen is er altijd een klein risico op het ontstaan van een infectie of
hematoom.

Vroegtijdige transfusie van convalescent plasma met hoge titer SARS-CoV-2
neutraliserende antilichamen bij kwetsbare patiënten kan het risico op
verergering van de ziekte en hospitalisatie mogelijk aanzienlijk verminderen.
Ernstige COVID-19 bij kwetsbare patiënten zoals oudere patiënten, jongere
patiënten met comorbiditeiten of immuungecompromiteerde patiënten blijft
geassocieerd met significante morbiditeit en mortaliteit. Bovendien lopen
patiënten met immunosuppressiva gebruik, die waarschijnlijk het minst baat
zullen hebben bij een SARS-CoV-2 vaccinatie, het risico op langdurige (>2
maanden) verspreiding van het virus; en op aanhoudende verdere overdracht of
selectie van varianten. Zij kunnen dus juist extra voordeel halen uit vroege
therapeutische interventie. Bovendien zal het verminderen van de noodzaak van
hospitalisatie ook de zorgdruk in tijden van crisis verminderen.
In tegenstelling tot monoklonale anti-SARS-CoV-2 antilichamen, is convalescent
plasma gemakkelijk beschikbaar en het kan worden aangepast in de aanwezigheid
van een opkomende immuunresistente SARS-CoV-2-variant of in het geval van een
pandemie waarbij een nieuwe ziekteverwekker betrokken is. Het polyklonale
antilichaamgehalte van convalescent plasma zou dit een ideale passieve
immunotherapie kunnen maken voor de behandeling van patiënten die zijn
geïnfecteerd door nieuwe varianten.