Biomarkers voor de diagnose van sepsis op de spoedeisende hulp.

Ondanks een wereldwijde afname van de sepsislast, veroorzaakt sepsis nog steeds
bijna 20% van alle sterfgevallen wereldwijd [1, 2] en draagt **het aanzienlijk
bij aan de sterfte in het ziekenhuis [3]. De Surviving Sepsis Campaign wees op
de diagnose als een fundamentele uitdaging [4]. Vroege diagnose en behandeling
zijn cruciaal en gaan gepaard met lagere sterftecijfers [5]. Echter, in de
dagelijkse klinische praktijk actie ondernemen bij verdenking van een ernstige
infectie, b.v. door het toedienen van antibiotica, duurt het vaak meer dan 4
uur na opname [6]. In vroege stadia van de septische respons kan de bron van de
infectie onduidelijk zijn en de klinische symptomen niet te onderscheiden van
niet-infectieuze ziekten, wat kan leiden tot gemiste of vertraagde diagnoses
[7].

Meer dan 25 jaar lang werd sepsis vastgesteld bij patiënten met een infectie
die aan twee of meer van de criteria van het systemische inflammatoire
responssyndroom (SIRS) voldeden [8]. De beperkte specificiteit van de
SIRS-criteria leidde in 2016 tot een herdefiniëring van sepsis waarbij de
aanwezigheid van orgaanfalen, gemeten met de sequentiële orgaanfalenbeoordeling
(SOFA)-score, bij een patiënt met een (vermoedelijke) infectie centraal kwam te
staan **[5] . Bovendien, aangezien de SOFA-score laboratoriumtests vereist,
werd de snelle SOFA (qSOFA)-score, die wordt berekend op basis van drie
parameters (systolische bloeddruk, ademhalingsfrequentie en Glascow
Coma-schaal), geïntroduceerd om vroege sepsisherkenning aan het bed mogelijk te
maken. Helaas mist de qSOFA gevoeligheid [9]. Early Warning Scores (EWS) hebben
ook een slechte prognostische waarde bij het voorspellen van sepsissterfte
[10]. De meest recente Surviving Sepsis Campaign-richtlijnen bevelen het
gebruik van SIRS, National Early Warning Score (NEWS) of Modified Early Warning
Score (MEWS) aan als screeningsinstrument voor sepsis [4]. De meest gebruikte
zijn de MEWS en NEWS [11]. Om de beperkingen van klinische scores te
overwinnen, zijn verschillende biomarkers voor de diagnose van sepsis
bestudeerd, maar tot nu toe heeft geen van hen voldoende specificiteit of
gevoeligheid om routinematig in de klinische praktijk te worden gebruikt [12,
13]. Bovendien zijn microbiologische kweken tijdrovend en zal slechts een klein
percentage van de kweektesten een positief resultaat opleveren voor het bestaan
**van microben, dus een ideaal diagnostisch hulpmiddel voor sepsis is op dit
moment niet beschikbaar [14].

Gegevens uit de Verenigde Staten (VS) geven aan dat sepsis een veel voorkomende
presentatie is op de afdeling spoedeisende hulp (SEH) en ongeveer een derde
vertegenwoordigt van alle ziekenhuisopnames die uitmonden in de dood [15].
Bovendien schat een Finse studie uit 2011 dat tot 50% van de ED-presentaties
voor een vermoedelijke infectie (gedefinieerd door de beslissing van de arts om
monsters voor bloedculturen te nemen) sepsis heeft met een sterftecijfer van 28
dagen tot 30% [ 16]. Patiënten met in het ziekenhuis opgelopen sepsis lopen
zelfs drie keer meer risico op mortaliteit in het ziekenhuis dan patiënten met
buiten het ziekenhuis opgelopen sepsis [14].

Na ontslag uit het ziekenhuis hebben patiënten die aanvankelijk waren opgenomen
voor sepsis nog steeds een verhoogd risico op overlijden [17]. Gegevens uit de
VS toonden aan dat een derde van de overlevenden van sepsis het volgende jaar
overlijdt, waarvan de helft van de sterfgevallen verband houdt met complicaties
van sepsis. Bovendien ervoer een zesde van de sepsis-overlevenden een ernstige
aanhoudende lichamelijke handicap of cognitieve stoornis [18]. Als gevolg
hiervan bevelen de richtlijnen van de Surviving Sepsis-campagne nu beoordeling
en follow-up aan voor fysieke, cognitieve en emotionele problemen van patiënten
na ontslag uit het ziekenhuis voor sepsis [4]. Hoewel de uitdagingen van het
overleven van kritieke ziekten nu steeds beter worden gedocumenteerd, zijn er
relatief weinig studies over het verbeteren van herstel en het identificeren
van patiënten met een verhoogd risico [17].

Er is een grote behoefte om snel en effectief patiënten op de SEH te
identificeren die het risico lopen verder te gaan langs het
infectie-sepsisspectrum. De doelstellingen van de huidige studie zijn 1) het
vergelijken van de immuunrespons van patiënten met of zonder sepsis die zich op
de SEH presenteren met (vermoedelijke) infectie, 2) het bepalen van
immuunresponsafwijkingen die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op het
ontwikkelen van sepsis bij patiënten met naar de SEH met (vermoedelijke)
infectie zonder sepsis en 3) om de cognitieve en fysieke gevolgen van sepsis op
lange termijn na opname vast te stellen. We zullen de immuunrespons onderzoeken
met behulp van Raman-spectroscopie [19, 20] en genomische, transcriptomische,
metabolomische en proteomische gegevens om sepsispatiënten beter te
stratificeren en inzicht te krijgen in de pathofysiologie van sepsis. De
hypothese is dat Raman-spectroscopie kan worden gebruikt als een classificatie
van immunologische profielen waarmee een fractie van de populatie met een hoge
kans op het ontwikkelen van sepsis kan worden geïdentificeerd.
Raman-spectroscopie is een niet-destructieve analytische techniek die de
inelastische verstrooiing van licht gebruikt om informatie te verschaffen over
de chemische samenstelling. Raman-spectroscopie is onbevooroordeeld in termen
van detectie en maakt het mogelijk om de gecombineerde respons van monsters
vast te leggen. Raman-spectroscopie kan veranderingen of fluces bepalen

Doelen:
1) Om de immuunrespons te vergelijken van patiënten met of zonder sepsis die
zich op de SEH presenteren met een (vermoedelijke) infectie.
2) Het bepalen van immuunresponsafwijkingen die geassocieerd zijn met een
verhoogd risico op het ontwikkelen van sepsis bij patiënten die zich op de SEH
presenteren met een (vermoedelijke) infectie zonder sepsis.
3) Vaststellen van de cognitieve en fysieke gevolgen van sepsis op lange
termijn na opname.

Sepsis zal in overeenstemming met de huidige Sepsis 3.0-criteria worden
gedefinieerd als een (vermoedelijke) infectie met aanwijzingen voor
orgaanfalen, zoals blijkt uit een SOFA-score (Sequentiële Orgaanfalen
Beoordeling) van >=2 [5]. Met name bestaat er geen moleculaire definitie van
sepsis en is er geen pathologische gouden standaard; daarom beschouwen we, in
overeenstemming met de huidige internationale consensus [5], de algemeen
gebruikte criteria voor klinisch orgaanfalen (SOFA) als de beste optie. De
SOFA-score is samengesteld uit zes orgaandisfuncties (cardiovasculair, long-,
nier-, lever-, stollings- en neurologisch) [21]. De SOFA-score is ontwikkeld
voor IC-patiënten, maar de componenten ervan kunnen eenvoudig worden gescoord
op een SEH (en ziekenhuisafdeling) met uitzondering van de pulmonale component;
deze score voor longdisfunctie is gebaseerd op de PaO2/FiO2 (PF)-verhouding,
waarbij PaO2 de partiële zuurstofdruk in arterieel bloed is en FiO2 de fractie
ingeademde zuurstof. Meting van de PaO2 vereist een arteriële bloedpunctie, die
niet routinematig wordt gedaan op de SEH of ziekenhuisafdeling. Daarom zullen
we een alternatieve methode gebruiken om de respiratoire SOFA te bepalen door
de SpO2/FiO2 (SF)-verhouding te bepalen, waarbij SpO2 perifere
zuurstofsaturatie is [22]. SpO2 wordt routinematig gemeten met een
vingerpulsoximeter bij patiënten bij wie een infectie wordt vermoed; FiO2 is
21% bij het ademen op kamertemperatuur en neemt met 4% toe met elke liter
zuurstof die per minuut aan een patiënt wordt toegediend via een neuscanule.
Afkapwaarden voor SF-ratio's die correleren met SOFA-pulmonale scores op basis
van PF-ratio's zijn gevalideerd in grote datasets [22].

Prospectief observationeel cohortonderzoek uitgevoerd bij het Amsterdam UMC,
locatie AMC en locatie VUmc. We verwachten in 48 maanden maximaal 3120
patiënten op te nemen.
Volwassenen die zich presenteren op de SEH van het Amsterdam UMC met een
(vermoedelijke) infectie en een Modified Early Warning Scores (MEWS) van >= 2
zullen worden gescreend op geschiktheid voor dit onderzoek.

Patiënten hebben geen voordeel van deelname aan het onderzoek. Patiënten
krijgen hun reguliere behandeling zoals bedoeld en dit zal niet worden
beïnvloed door het onderzoek. De belasting van de afgenomen bloedmonsters is
verwaarloosbaar. Er is geen extra risico verbonden aan deelname aan het
onderzoek. Patiënten die deelnemen aan dit onderzoek zullen tweemaal worden
onderworpen aan een bloedafname van maximaal 67,5 ml, eenmaal aan een rectaal
uitstrijkje en tweemaal aan een vragenlijst (60 dagen en 1 jaar follow-up). Wel
zal deelname bijdragen aan de verbetering van de kennis over sepsis.