Een gerandomiseerde, open-label, fase 3-studie van sacituzumab govitecan versus behandeling naar keuze van de arts bij patiënten met eerder onbehandelde, lokaal gevorderde, inoperabele of gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker met tumoren zonder PD-L1-expressie of bij patiënten die eerder werden behandeld met anti-PD-(L)1-middelen in de vroege setting met tumoren met PD-L1-expressie

Patiënten moeten voldoen aan alle volgende inclusiecriteria om in aanmerking te
komen voor deelname aan dit onderzoek (vrijstellingen voor geschiktheid van
patiënten worden niet aangeboden of toegestaan):
1) Vrouwelijke of mannelijke patiënt, ongeacht ras of etniciteit, die 18 jaar
of ouder is en in staat is om de gegeven informatie te begrijpen en
schriftelijk toestemming te geven.
2) Patiënt met lokaal gevorderde, inoperabele of gemetastaseerde TNBC, die niet
eerder is behandeld met een systemische therapie voor gevorderde ziekte, en met
een tumor die bij de screening negatief is voor PD-L1. Patiënten met een tumor
die bij de screening positief is voor PD-L1, daarentegen, komen in aanmerking
voor deelname als ze in de adjuvante of neoadjuvante setting met een middel
tegen PD-(L)1 (programmed death [ligand] 1, bijv. checkpointremmer) zijn
behandeld of als ze vanwege een comorbiditeit niet met een anti-PD-(L)1-middel
kunnen worden behandeld.
a) Patiënten moeten de behandeling voor borstkanker in stadium I-III hebben
voltooid, indien geïndiceerd, en >= 6 maanden moeten zijn verstreken tussen de
voltooiing van de behandeling met curatieve intentie (bijv. datum van primaire
borstkankeroperatie of datum van laatste (neo)adjuvante toediening van
chemotherapie [inclusief anti-PD-(L)1-behandeling], afhankelijk van wat zich
het laatst heeft voorgedaan) en het eerste
gedocumenteerde lokale of verre recidief van de ziekte. Datums van
postoperatieve radiotherapie worden daarbij niet meegerekend.
i) Patiënten die taxaan, gemcitabine of platina-middelen hebben gekregen in de
(neo)adjuvante setting, kunnen worden behandeld met dezelfde klasse
chemotherapie (taxaan of gemcitabine/carboplatine) als er >= 12 maanden zijn
verstreken tussen de voltooiing van de behandeling met curatieve intentie
(bijv. datum van primaire borsttumoroperatie of datum van laatste
(neo)adjuvante toediening van chemotherapie, afhankelijk van wat zich het
laatst heeft voorgedaan) en het eerste gedocumenteerde lokale of verre recidief
van de ziekte.
ii) Ingeschreven patiënten moeten eerder antracycline hebben gekregen in de
(neo)adjuvante setting of worden geacht niet in aanmerking te komen voor
antracyclines zoals beoordeeld door de behandelend arts.
b) Patiënten met de novo gemetastaseerde TNBC komen in aanmerking voor dit
onderzoek.
c) TNBC-status en tumor PD-L1 CPS worden centraal bevestigd op een recent of
gearchiveerd tumormonster. Patiënten moeten histologisch of cytologisch
gedocumenteerde TNBC hebben, volgens de huidige ASCO/CAP-criteria, gedefinieerd
als negatief voor ER, progesteronreceptor en HER2. Patiënten die aanvankelijk
zijn gediagnosticeerd met hormoonreceptorpositieve of HER2-positieve
borstkanker, moeten een centrale bevestiging van TNBC hebben in een
tumorbiopsie die is verkregen uit een lokaal recidief of verre metastase
voorafgaand aan de opname. Tumorgecombineerde positieve score (CPS) < 10 met
behulp van de PD-L1 IHC 22C3-assay is vereist om in aanmerking te komen.
Patiënten met tumor-CPS >= 10, daarentegen, komen in aanmerking voor deelname
als ze in de adjuvante of neoadjuvante setting met een anti-PD-(L)1-middel
(bijv. checkpointremmer) zijn behandeld of als ze vanwege een comorbiditeit
niet met een anti-PD-(L)1-middel kunnen worden behandeld.
d) Patiënten moeten meetbare ziekte hebben aan de hand van CT of MRI volgens de
RECIST versie 1.1-criteria, zoals lokaal geëvalueerd. Tumorlaesies die zich
bevinden in een eerder bestraald gebied worden als meetbaar beschouwd als er
sinds de bestraling onmiskenbare progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
3) Patiënt heeft voorzien in een representatief FFPE (formalin-fixed
paraffin-embedded)-tumormonster in de vorm van weefselblokjes (bij voorkeur),
of heeft voorzien in minimaal 20 tot 25 vers gesneden ongekleurde coupes van
vers biopsieweefsel (bij voorkeur), of heeft voorzien in een gearchiveerd
weefselblok voor centrale tests op oestrogeenreceptor, progesteronreceptor,
HER2 en PD-L1 en aanvullende biomarkers. Als er geen gearchiveerd weefsel
beschikbaar is, moet er bij baseline vóór de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling en na ondertekening van de geïnformeerde toestemming door
de patiënt een biopsie worden uitgevoerd. Dunnenaaldaspiratiebiopten en
botbiopten zijn geen geschikte monsters.
Opmerking: De kwaliteit van tumorweefsel moet worden bevestigd door het
centraal laboratorium. Er kan een ander tumormonster nodig zijn als het
verstrekte monster niet geschikt is voor beoordeling. Een bespreking met de
medisch monitor is vereist als er slechts 15 tot 19 ongekleurde coupes
beschikbaar zijn en het niet klinisch haalbaar is om een nieuw biopt te
verkrijgen.
4) Score van 0 of 1 voor de ECOG-prestatiestatus.
5) Levensverwachting >= 3 maanden
6) Patiënt is >= 2 weken geleden van een grote operatie hersteld.
7) Patiënt heeft binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de
onderzoeksbehandeling toereikende bloedceltellingen zonder transfusie- of
groeifactor-ondersteuning (hemoglobine >= 9 g/dl, ANC >= 1500/mm3 en
bloedplaatjes >= 100.000/µl).
8) Toereikende leverfunctie (bilirubine <= 1,5 x ULN; ASAT en ALAT <= 2,5 x ULN
of <= 5 x ULN bij bekende levermetastase; en serumalbumine > 3 g/dl).
9) Creatinineklaring >= 30 ml/min op basis van berekening volgens de
Cockcroft-Gault-vergelijking.
10) INR (International Normalized Ratio)/PT en PTT of aPTT <= 1,5 ULN, tenzij de
patiënt momenteel therapeutische antistollingsbehandeling krijgt.
11) Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden als mannelijke
patiënten die heteroseksueel actief zijn, moeten akkoord gaan met het gebruik
van in het protocol gespecificeerde anticonceptiemethoden, zoals beschreven in
bijlage 3 van het protocol.
12) Patiënten met hiv moeten antiretrovirale therapie (ART) krijgen en hun
hiv-infectie/-ziekte moet goed onder controle zijn.

Patiënten die aan een van de volgende exclusiecriteria voldoen, komen niet in
aanmerking voor deelname aan dit onderzoek (vrijstellingen voor geschiktheid
van patiënten worden niet aangeboden of toegestaan):
1) Positieve serumzwangerschapstest of vrouwen die borstvoeding geven.
2) Bekende of ernstige (>= graad 3) overgevoeligheid of allergie voor
sacituzumab govitecan en/of voor de chemotherapiekuur van keuze in de TPC-groep
(bijv. nab-Paclitaxel, paclitaxel, gemcitabine of carboplatine), voor de
metabolieten ervan of voor een van de hulpstoffen van de formulering.
3) Patiënt moet worden doorbehandeld met een van de niet-toegestane
geneesmiddelen die in rubriek 5.6.1 van het protocol worden genoemd of is
eerder behandeld met een van deze geneesmiddelen.
4) Patiënt heeft in de 6 maanden voorafgaand aan opname in het onderzoek een
systemische behandeling tegen kanker gekregen (met uitzondering van endocriene
therapie) of heeft in de 2 weken voorafgaand aan opname in het onderzoek een
bestralingsbehandeling gekregen. Patiënt moet ten tijde van de opname in het
onderzoek zijn hersteld van AE's als gevolg van een eerder toegediend middel (>
graad 2 betekent hier dat patiënt er niet van hersteld is).
- NB: patiënten met neuropathie van welke graad dan ook of haaruitval zijn een
uitzondering op dit criterium en worden niet uitgesloten.
- NB: als er bij een patiënt een grote operatie is uitgevoerd, moet hij/zij
voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van deze ingreep
voordat met de therapie wordt begonnen.
5) Patiënt neemt binnen 4 weken voorafgaand aan de randomisatie deel aan een
onderzoek met een experimenteel geneesmiddel of experimenteel medisch
hulpmiddel. Patiënten die deelnemen aan een observationeel onderzoek worden
niet uitgesloten.
6) Patiënt is eerder behandeld met een topo-isomerase 1-remmer of met een
antilichaam-geneesmiddelconjugaat dat een topo-isomerase-remmer bevat.
7) Patiënt heeft een actieve tweede maligniteit.
8) Patiënt heeft een bekende actieve metastase in het centrale zenuwstelsel
(CZS) en/of meningitis carcinomatosa. Patiënten met eerder behandelde
hersenmetastasen kunnen deelnemen (met uitzondering van patiënten die met
chemotherapie werden behandeld) op voorwaarde dat de aantasting van het CZS bij
hen minimaal 4 weken voorafgaand aan opname in het onderzoek stabiel is geweest
(stabiel wordt gedefinieerd als aangetoonde radiografische stabiliteit met
minimaal 2 radiografische beoordelingen van de hersenen na de behandeling,
waarbij één beoordeling tijdens de screening is uitgevoerd), dat alle
neurologische symptomen zich hebben hersteld tot de uitgangssituatie, dat er
bij hen geen aanwijzingen zijn van nieuwe of groeiende hersenmetastasen en ook
dat ze bij gebruik van <= 10 mg prednison per dag of het equivalent hiervan
minimaal 2 weken klinisch stabiel zijn geweest. Alle patiënten met meningitis
carcinomatosa worden van het onderzoek uitgesloten, ongeacht klinische
stabiliteit.
9) Heeft voldaan aan een of meer van de volgende criteria voor hartziekte:
a) Myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand
aan opname in het onderzoek.
b) Voorgeschiedenis van ernstige ventrikelaritmie (d.w.z. ventrikeltachycardie
of ventrikelfibrillatie), hooggradig atrioventriculair blok of andere
hartritmestoornissen waarvoor antiaritmica vereist zijn (behalve
atriumfibrillatie die goed onder controle is gebracht met antiaritmica);
voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging.
c) Hartfalen van klasse III of hoger volgens de New York Heart
Association-classificatie of bekende linkerventrikelejectiefractie van < 40%.
10) Patiënt heeft actieve chronische inflammatoire darmziekte (colitis
ulcerosa, ziekte van Crohn) of heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan opname in
het onderzoek een gastro-intestinale perforatie gehad.
11) Patiënt heeft een actieve ernstige infectie die met antibiotica moet worden
behandeld.
12) Patiënt is positief voor hiv-1 of hiv-2 met kaposisarcoom en/of
multicentrische ziekte van Castleman in de medische voorgeschiedenis.
13) Patiënt heeft een actieve HBV-infectie (gedefinieerd als aanwezigheid van
een positieve HbsAg-test) of HCV-infectie.
a) Voor patiënten met een voorgeschiedenis van HBV-infectie moet bij de
screening een hepatitis B-kernantilichaamtest worden uitgevoerd. Als deze
positief is, wordt er een hepatitis B-DNA-test uitgevoerd en als een actieve
HBV-infectie wordt uitgesloten, kan de patiënt in aanmerking komen.
b) Patiënten die HCV-antilichaampositief zijn met niet-detecteerbare
HCV-virusbelasting kunnen in aanmerking komen.
14) Patiënt heeft een andere gelijktijdige medische of psychiatrische
aandoening die volgens de onderzoeker waarschijnlijk kan leiden tot verstoring
van de onderzoeksinterpretatie of tot gebrekkige uitvoering van alle
onderzoeksprocedures en follow-upcontroles.
15) Patiënt is binnen 30 dagen voorafgaand aan de randomisatie met een levend
vaccin behandeld.