Een fase 1-studie om de veiligheid en farmacokinetiek van de selectieve MET-kinaseremmer DO-2 te bepalen bij patiënten met gevorderde of refractaire solide tumoren

In biochemische testen bond DO-2 zich aan recombinant wildtype MET-kinase met
een kd van 0,2 nM. DO-2 had bindingsaffiniteiten van 1,4 nM versus de 1250T en
4,4 nM versus de 1235D MET-mutanten. Het volgende kinase waaraan DO-2 met hoge
affiniteit zich bond, in een panel van meer dan 450 kinases, was PIP5K2C met
een bindingsaffiniteit van 650nM, wat een marge vertegenwoordigt van meer dan
3000 keer ten opzichte van MET. In een panel van kankercellen werd de groei van
de HS746T-maagkankercellijn, met een exon 14 skipping-mutatie en
MET-amplificatie, geremd met een IC50 van 21nM. De andere cellijnen die geen
MET-mutaties of amplificaties droegen, hadden IC50-waarden van meer dan 10µM,
wat een marge van meer dan 475 keer vertegenwoordigt.

Van DO-2 is aangetoond dat het een krachtige in vivo tumorremmende activiteit
heeft, waaronder de volledige regressie van grote gevestigde exon 14 skipping
en MET-amplificatiepositieve Hs746T-maagkanker-xenotransplantaten, resulterend
in de afwezigheid van meetbare tumoren, zelfs 28 dagen na het stoppen met de
dosering. Significante groeivertraging of regressie van een reeks
MET-amplificatiepositieve long- en maagkankerxenotransplantaten, U87-MG
glioblasoma, longnier- en pancreaspatiënt-afgeleide xenotransplantaten werden
ook waargenomen. De minimale effectieve dosis (MED) (NCI-richtlijnen) bepaald
in een panel van in vivo modellen is gedefinieerd als 0,16 mg/kg DO-2 (Cmax
78ng/ml: AUC 683ng.h/ml).

Er is vastgesteld dat 1,25 mg/kg (Cmax 573 ng/ml: AUC 5339 ng.h/ml)
tumorregressie veroorzaakt en de werkzaamheid in dezelfde mate stimuleert als
hogere doses, waarbij geen verbetering van de activiteit werd waargenomen bij
toenemende doses tot 10 mg/kg (Cmax 4585ng.ml AUC 42710ng.h/ml) of bij een
beperkt aantal onderzoeken met 50 mg/kg (Cmax 22925ng/ml AUC 213550ng.h/ml).

Er werden volledige responsen waargenomen na 16 dagen dosering (waargenomen bij
8/8 dieren die het Hs746T-xenotransplantaat droegen met een dosis van 3 mg/kg
(Cmax 1376 ng/ml AUC 12813 ng.h/ml)) zonder dat de tumoren terug groeiden 40
dagen na het stoppen met de dosering.

Dagelijkse dosering bij muizen gedurende 21 dagen met de hoogste tot dusver
geteste dosis (50 mg/kg (Cmax 22925ng/ml AUC 213550ng.h/ml) werd goed verdragen
zonder observatie van klinische tekenen van toxiciteit bij de muizen, er is dus
nog geen MTD bij muizen vastgesteld. De lage MED en de hoogste dosis van 50
mg/kg waarbij geen klinische tekenen van toxiciteit zichtbaar zijn leiden tot
een zeer grote veiligheidsmarge bij muizen.

De werkzaamheid van DO-2 in een naaktratmodel werd ook beoordeeld bij een dosis
van 10 mg/kg (Cmax 4923 ng/ml, AUC0-24 30158 ng.h/ml). Zowel
MET-geamplificeerde SNU5- als de HGF-autocriene U87MG-glioblastoommodellen
bleken bij deze dosis achteruit te gaan. Er werden geen lagere doses getest.

De gemiddelde ongebonden hersen-plasmapartitiecoëfficiënt van DO-2 werd geschat
op 0,3, wat betekent dat gemiddeld 30% van de ongebonden DO-2 in plasma de BBB
passeert. De ongebonden hersen-plasmapartitiecoëfficiëntwaarde van 0,3 van in
vivo knaagdierbeoordeling wordt vaak gebruikt als een willekeurige grens om te
beoordelen of een kandidaat-geneesmiddel een goede BBB-doordringbaarheid heeft,
aangezien de meeste CNS-geneesmiddelen een ongebonden
hersen-plasmapartitiecoëfficiënt > 0,3ix hebben. In dit opzicht kan DO-2 worden
beschouwd als een CNS-penetrante verbinding waarbij de DO-2-penetratie van de
hersenen hoger is dan bij veel andere tyrosinekinaseremmers (TKI) die op de
markt worden gebracht of zich in de klinische ontwikkelingsfase bevinden, zoals
blijkt uit hun ongebonden hersen-plasmapartitiecoëfficiëntwaarden van ratten
die werden gemeten op een vergelijkbare manierxxi.

De niet-klinische toxiciteit van de niet-gedeutereerde versie (JNJ-38877605) is
uitgebreid onderzocht in een volledig GLP-veiligheidspakket bij ratten en
honden. Toxiciteitsonderzoeken van maximaal 28 dagen en de kernbatterij van
veiligheidsfarmacologische onderzoeken, toonden een goedaardig
veiligheidsprofiel aan dat de start van de klinische fase I-studie ondersteunde.

Voor de gedeutereerde verbinding DO-2 toonde een 14 dagen durend
dosisbepalingstoxiciteitsonderzoek bij mannelijke ratten een vergelijkbare
toxiciteit aan voor zowel DO-2 als JNJ-38877605. De studie identificeerde 40
mg/kg/dag als de NOAEL voor DO-2 (Cmax 31253ng/ml (+/- 6970ng/ml) AUC0-24
251328ng.h/ml (+/- 109571ng.h/ml). Een dosis van 160 mg/kg/dag werd als
niet-ernstig toxisch beschouwd voor zowel gedeutereerde als niet-gedeutereerde
vormen.

Er werd een 28 dagen durend GLP-toxicologisch onderzoek van DO-2 uitgevoerd bij
witte konijnen uit Nieuw-Zeeland, die metabool relevant worden geacht omdat ze
het AOX-1-enzym bezitten dat aanwezig is in patiënten. Bij dit onderzoek werd
de hoogste geteste dosis (40 mg/kg/dag) beschouwd als de NOAEL (Cmax 5023ng/ml:
AUC 9434ng.h/ml).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-504897-39-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstellingen:
Het vaststellen van de veiligheid en tolerantie van DO-2 (bijwerkingsprofiel,
dosisbeperkende toxiciteit en de maximaal getolereerde dosering).

Secundaire doelstellingen:
Het vaststellen van het farmacokinetische (PK) profiel van DO-2 en zijn
primaire metaboliet, DO-5, en het onderzoeken van de mogelijke impact van
voedsel op het PK-profiel.

Het meten van antitumoractiviteit als reactie op de toediening van DO-2 volgens
RECIST 1.1.

Oriënterende doelstellingen:
Alternatieve werkzaamheidseindpunten ter ondersteuning van de antitumor
effectiviteit zijn in de literatuur onderzocht voor het evalueren van tekenen
van klinisch voordeel bij kleine patiënten populaties. Een voorbeeld is de
groeimodulatie-index (GMI), die wordt gedefinieerd als de verhouding tussen
tijd en progressie (TTP2) bij de huidige therapie en TTP1 bij de meest recente
eerdere therapie binnen dezelfde patiënt. GMI zal ook worden beoordeeld in de
huidige studie. Deze ratio (GMI) kan worden gebruikt om te bepalen of de
huidige therapie klinisch voordeel oplevert, en werd oorspronkelijk voorgesteld
als een nieuw surrogaateindpunt in de context van niet-cytotoxische
geneesmiddelenonderzoeken (zoals het huidige middel DO-2), waarbij een GMI
eindpunt meer geschikt is dan het meten van tumorkrimp. Gezien het feit dat
moleculair gerichte middelen aanzienlijke klinische voordelen kunnen genereren,
afgezien van de krimp van de tumor [partiële respons (PR) of volledige respons
(CR)] geëvalueerd door RECIST, is GMI sindsdien toegepast in vroege
ontwikkelingsomgevingen om het voordeel te beoordelen van gerichte therapieën
geselecteerd door moleculaire profilering bij patiënten met gevorderde
refractaire kankers. Het voordeel van het gebruik van GMI voor een
intra-patiëntanalyse is dat patiënten fungeren als hun eigen controles,
waardoor de directe vergelijking van verschillende behandelingen binnen
dezelfde patiënt in de loop van de tijd mogelijk is. Dit zou een benadering
kunnen zijn om vergelijkende werkzaamheidsgegevens te genereren voor een
geneesmiddel dat in proeven met één arm.

Opzet van de studie: deze studie bestaat uit twee delen: deel 1 om de maximaal
getolereerde dosering (dosisverhoging) en aanbevolen dosis voor verdere
onderzoeken te bepalen, en deel 2 is dan de dosisexpansie en beoordeling van
het voedseleffect.
Bij deel 1 wordt een Simon Design 3-ontwerp met versnelde titratie met 2 fasen
gevolgd. Per cohort zal een patiënt worden ingeschreven totdat graad 2
toxiciteit wordt waargenomen. Daarna zullen drie opeenvolgende patiënten per
cohort worden ingeschreven, met een minimum van 1 week tussen de eerste
toediening van een dosis bij de eerste patiënt en de daaropvolgenden, in die
laatste cohorten. Patiënten in elk cohort zullen tijdens cyclus 1 opgenomen
worden van dag -1/dag 1 vóór hun dosis tot 24 uur na toediening. Indien de
beoordelingen op dag 2 bevredigend zijn, zullen de patiënten worden ontslagen.
Voor deel 1, cycli 1 en 2, zullen patiënten poliklinische bezoeken bijwonen op
dag 8, 15, 22 en voor eventuele volgende cycli op dag 1. Alle patiënten komen
28 dagen na hun laatste dosis terug voor een vervolgbezoek. DO-2 zal in eerste
instantie eenmaal per dag oraal (nuchter) worden toegediend in cycli van 28
dagen. Patiënten krijgen DO-2 in de vorm van capsules. De startdosis is 5 mg.
Alle volgende doses worden geselecteerd door het veiligheidsevaluatieteam
(SET). Beslissingen over dosisescalatie zullen worden genomen op basis van
veiligheidsevaluaties en farmacokinetische gegevens die zijn verkregen tijdens
cyclus 1 op elk dosisniveau (de 'DLT-periode' van het onderzoek).
Deel 2 zal niet starten voordat het SET bevredigende veiligheids-, tolerantie-
en PK-gegevens van deel 1 heeft bevestigd. Patiënten zullen in 3 cohorten
worden behandeld met de aanbevolen dosis en het aanbevolen schema van deel 2,
waardoor verschillende doses of schema's verder kunnen worden onderzocht.
Patiënten zullen poliklinische en intramurale bezoeken bijwonen zoals bij deel
1 met uitzondering van het voedseleffectcohort, waarvoor sommige patiënten ook
zullen worden opgenomen op dag 3. De mogelijke impact van voedsel op het
PK-profiel van DO-2 zal worden onderzocht tijdens deze fase bij in totaal 20
evalueerbare patiënten of zoals bepaald door het SET. Patiënten krijgen DO-2 in
de vorm van capsules.

Beoordelingen:
Veiligheid en tolerantie
Veiligheidsbeoordelingen omvatten een beoordeling van ongewenste voorvallen,
klinische laboratoriumgegevens (waaronder specifieke nierfunctiebepalingen
zoals creatinineklaring en cystatine C-klaring, proteïne in de urine en
albumine), een elektrocardiogram, metingen van vitale functies, bevindingen van
lichamelijk onderzoek en de ECOG-prestatiestatus (Eastern Oncology Cooperative
Group) zullen worden uitgevoerd vanaf de screening tot het laatste bezoek van
de proefpersoon.
Farmacokinetiek
Er zullen bloedmonsters voor de bepaling van DO-2, DO-5 en M3 worden genomen
vóór, tijdens en regelmatig tot 24 uur na de dosering op dag 1. Bovendien
zullen, alleen voor deel 1, bloedmonsters voor de PK worden genomen op dag 8 en
15 vóór de dosis, en op dag 22 vóór de dosis en tot 8-10 uur daarna.

Alleen voor het voedseleffectcohort van deel 2 zullen bloedmonsters voor de
bepaling van DO-2, DO-5 en M3 worden genomen vóór, tijdens en regelmatig tot 24
uur na de toediening op dag 1 en 3.

Not applicable

Please be referred to section 1.2 of the Protocol