Een fase 1, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- en positief-gecontroleerde studie met parallelle groepen om het effect van LMTM op de respons op een orale tyramine-uitdaging te evalueren en om de farmacokinetiek van meervoudige doses van LMTM te bepalen.

LMTM is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van de ziekte van Alzheimer. De ziekte van Alzheimer is een zich langzaam
ontwikkelende hersenziekte die het geheugen en andere functies van de hersenen
aantast. Het is een ziekte waarbij het verkeerd vouwen van tau eiwitten
optreedt in de hersenen. Tau eiwitten zijn belangrijk om de stabiliteit van
bepaalde hersencellen te onderhouden. Wanneer deze verkeerd gevouwen worden
veroorzaakt dit schade aan deze hersencellen. Daarom wordt een behandeling die
helpt om het verkeerd vouwen van tau eiwitten te voorkomen of te verminderen
getest als mogelijke behandeling voor de ziekte van Alzheimer. Het wordt
verondersteld dat LMTM het verkeerd vouwen van tau eiwitten voorkomt en reeds
verkeerd opgevouwen tau eiwitten oplost.

Deel 1:
Het doel van deze studie is om te bepalen of LMTM monoamineoxidase (MAO) remt.
MAO is een enzym (eiwit dat betrokken is bij reacties in het lichaam) dat
tyramine afbreekt. Door deelnemers tyramine te geven wat de bloeddruk verhoogt
kunnen we indirect MAO meten. Als LMTM MAO remt, is er minder tyramine nodig om
een vooraf bepaalde bloeddrukstijging te bereiken, vergeleken met placebo.

Grote hoeveelheden tyramine kunnen worden gevonden in sommige specifieke
voedingsmiddelen (vooral in gefermenteerde voedingsmiddelen). De eigenschappen
van sommige voedingsmiddelen veranderen door fermentatie (afbraak van
biologische producten in de afwezigheid van zuurstof door bijvoorbeeld
bacteriën) waarbij tyramine wordt gevormd, dit gebeurt met name in producten
als oude kaas, gerijpt vlees, en soja producten (sojasaus). Meer voorbeelden
van tyraminerijk eten en drinken zijn genoemd in Hoofdstuk 5 en Bijlage E.

In dit onderzoek onderzoeken wij hoe ook hoe veilig het nieuwe middel LMTM is
en hoe goed het wordt verdragen als gezonde deelnemers dit gebruiken.

De effecten van LMTM vergelijken we met de effecten van een placebo. Een
placebo is een middel zonder werkzame stof. We vergelijken ook de werking en
veiligheid van LMTM met de werking en veiligheid van vergelijkbare middelen,
selegiline en phenelzine. Selegiline wordt al gebruikt voor de behandeling van
de ziekte van Parkinson en phenelzine voor de behandeling van depressie. Let
op: wanneer we de term 'onderzoeksmiddel' in dit document gebruiken, dan
bedoelen we LMTM, placebo, selegiline of phenelzine.

LMTM is al eerder gebruikt door gezonde vrijwilligers en patiënten. Ook is het
uitgebreid in het laboratorium en op dieren getest.


Deel 2:
In dit onderzoek onderzoeken wij hoe veilig het nieuwe middel LMTM is en hoe
goed het wordt verdragen als gezonde deelnemers dit gebruiken.
Ook onderzoeken wij hoe snel en in hoeverre LMTM door het lichaam wordt
opgenomen, getransporteerd, en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek
genoemd).

LMTM is al eerder gebruikt door gezonde vrijwilligers en patiënten. Ook is het
uitgebreid in het laboratorium en op dieren getest.

Deel 1:
Voor het onderzoek is het nodig dat de vrijwilliger maximaal 1 periode van 32
dagen (31 nachten) in het onderzoekscentrum verblijft. Hierna is er nog 1
nacontrole bezoek aan het onderzoekscentrum. Dit bezoek is tussen 6 en 8 dagen
na het verlaten van het onderzoekscentrum.

Dag 1 is de eerste dag waarop de vrijwilliger tyramine krijgt. We verwachten de
vrijwilliger op de dag voorafgaand aan de eerste toediening van tyramine in het
onderzoekscentrum. De vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum voor of op Dag
30 van het onderzoek afhankelijk van de tyramine response. De vrijwilliger
verlaat het onderzoekscentrum op zijn vroegst op Dag 19.

Hieronder staat een overzicht van de dagen waarop de vrijwilliger in het
onderzoekscentrum verblijft of waarop de vrijwilliger een bezoek brengt aan het
onderzoekscentrum voor zowel Groep 1 als Groep 2.

Keuring:
Dag -28 t/m Dag 2

Binnenkomst:
Dag -1

Verblijfsperiode:
Dag -1 t/m Dag 31*

Vertrek:
Dag 31*

Nacontrole:
Tussen 6 en 8 dagen na het verlaten van het onderzoekscentrum

* De verblijfsduur kan korter zijn op basis van de tyramine response. De
vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op zijn vroegst op Dag 19.


In Groep 1 krijgt de vrijwilliger LMTM 60 mg/dag, placebo of phenelzine 30
mg/dag als capsules via de mond met 240 milliliter (ml) water.
In Groep 2 krijgt de vrijwilliger LMTM 16 mg/dag, placebo of selegiline 10
mg/dag als capsules via de mond met 240 milliliter (ml) water.

Tijdens de eerste 1,5 uur na de inname van het onderzoeksmiddel mag de
vrijwilliger niet liggen (behalve wanneer een van de onderzoekers u dit
vraagt), omdat dit de opname van het onderzoeksmiddel kan beïnvloeden.

Of de vrijwilliger LMTM, placebo, phenelzine (Groep 1) of selegiline (Groep 2)
krijgt, wordt door loting bepaald. Per behandelingsgroep krijgen 6 deelnemers
LMTM, 6 deelnemers placebo en 6 deelnemers phenelzine (Groep 1) of selegiline
(Groep 2). Zowel de vrijwilliger als de onderzoekers weten niet of de
vrijwilliger LMTM, placebo, selegiline of phenelzine krijgt.

Alle vrijwilligers krijgen ook tyramine als capsules eenmaal daags in oplopende
doseringen (6,25 tot 600 mg/dag, zie tabel hieronder). Tyramine is geen
geneesmiddel, maar een stof die van nature voorkomt in meerdere
voedingsmiddelen en dranken. Deze behandeling zal duren tot een bepaalde vooraf
vastgestelde stijging van de bloeddruk is bereikt. De stijging van de bloeddruk
zal waarschijnlijk plaatsvinden tussen een half uur en 1 uur na inname van
tyramine en weer gedaald zijn naar normale waarden 2 uur na inname van
tyramine. Dit zal nauwkeurig in de gaten worden gehouden door het
onderzoeksteam. Tijdens de eerste 0,5 uur voor de tyramine toediening en
ongeveer 2 uren hierna moet u liggen (tenzij anders aangegeven door een van de
onderzoekers), omdat dit de opname van het onderzoeksmiddel en de bloeddruk die
wordt gemeten kan beïnvloeden.


Deel 2:
Dag 1 is de eerste dag waarop de vrijwilliger het onderzoeksmiddel krijgt. We
verwachten de vrijwilliger op de dag voorafgaand aan de eerste toediening van
het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum. De vrijwilliger verlaat het
onderzoekscentrum op Dag 11 van het onderzoek.

Hieronder staat een overzicht van de dagen waarop de vrijwilliger in het
onderzoekscentrum verblijft of waarop de vrijwilliger een bezoek brengt aan het
onderzoekscentrum:

Keuring:
Dag -28 t/m Dag 1

Binnenkomst:
Dag -1

Vertrek:
Dag 2

Thuis verblijf:
Dag 2 t/m Dag 8

Binnenkomst:
Dag 9

Vertrek:
Dag 11

Nacontrole:
Tussen Dag 17 en Dag 19.


De vrijwilliger krijgt tweemaal daags 8 mg LMTM (eenmaal *s ochtends en eenmaal
*s avonds) als tablet met 240 milliliter (ml) water bij elke gelegenheid.

Deel 1: Voor tyramine zijn de geplande doseringen als volgt: - Alle behandelingsgroepen krijgen Tyramine oplopend van 100 mg tot 600 mg, éénmaal daags als orale capsules van dag 1 tot 6. - Alle behandelingsgroepen krijgen nadat een vooraf vastgestelde stijging van de bloeddruk is bereikt, een enkele dosis tyramine tussen de 150 en 550 mg gegeven als orale capsules op dag 7. - De LMTM dosis 1 en 2, placebo en selegiline groep krijgt Tyramine oplopend van 25 mg tot 600 mg, éénmaal daags als orale capsules van dag 18 tot 30. -De Phenelzine groep krijgt Tyramine oplopend van 6,25 mg tot 350 mg, éénmaal daags als orale capsules van dag 18 tot 30. * De behandeling stopt wanneer een vooraf vastgestelde stijging van de bloeddruk is bereikt. Het is belangrijk om te weten dat de vrijwilliger van het onderzoek wordt uitgesloten als de vooraf vastgestelde stijging van de bloeddruk bij de minimale en maximale dosis tyramine niet bereikt is tussen Dag 1 en Dag 7. Hieronder staan de geplande behandelingsgroepen in dit onderzoek: - LMTM dosis 1 groep krijgt LMTM 16 mg/dag, tweemaal daags orale capsules van dag 8 tot maximaal 30. - LMTM dosis 2 groep krijgt LMTM 60 mg/dag, tweemaal daags orale capsules van dag 8 tot maximaal 30. - Placebo groep krijgt Placebo, tweemaal daags orale capsules van dag 8 tot maximaal 30. - Selegiline krijgt Selegiline 10 mg/day, tweemaal daags orale capsules van dag 8 tot maximaal 30. - Phenelzine groep krijgt Phenelzine 30 mg/dag, tweemaal daags orale capsules van dag 8 tot maximaal 30. * De behandeling stopt wanneer een vooraf vastgestelde stijging van de bloeddruk is bereikt. Deel 2: Hieronder staan de geplande behandelingen in dit onderzoek: LMTM 8 mg tablet via de mond (twee tabletten van 4 mg) Tweemaal daags op dag 1-9 Eénmaal daags op dag 10

Bloedafname:
Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. Het gebruik van
een verblijfscanule kan soms leiden tot ontsteking, zwelling, verharding van de
ader, of bloedstolling en bloeding rondom de prikplaats. Bij sommige personen
kan een bloedafname soms bleekheid, misselijkheid, zweten, lage hartslag, of
bloeddrukdaling met duizeligheid of flauwvallen veroorzaken.

Alles bij elkaar nemen we van de keuring tot de nacontrole ongeveer Deel 1: 53
ml ; Deel 2: 213 ml bloed af. Deze hoeveelheid geeft bij volwassenen geen
problemen. Ter vergelijking: bij de bloedbank wordt 500 ml bloed per keer in
één keer afgenomen. Als de onderzoeker dit nodig vindt om de veiligheid van de
deelnemer te kunnen waarborgen, kunnen extra monsters worden genomen voor
eventueel aanvullende testen. Als dit gebeurt dan kan de totale hoeveelheid
afgenomen bloed meer zijn dan de hierboven aangegeven hoeveelheid.

Hartfilmpje:
Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden op armen, borst en benen
geplaatst. Langdurige toepassing van deze elektroden kan huidirritatie
veroorzaken.

Coronavirus test:
Monsters voor de coronavirus test zullen met wattenstaafjes achter de neus en
keel worden afgenomen. Het afnemen van de monsters duurt slechts enkele
seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam gevoel geven. Het
afnemen van een monster achter in de keel kan er toe leiden dat men moet
kokhalzen. Wanneer het monster achter in de neus wordt afgenomen kan men een
prikkelend gevoel ervaren en kunnen ogen gaan tranen.