Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van enkelvoudige stijgende subcutane doses van BI 3006337 bij gezonde mannelijke proefpersonen (enkel-blind, gedeeltelijk gerandomiseerd binnen dosisgroepen, placebogecontroleerd, parallelle (sequentiële) groepsopzet)

BI 3006337 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van niet-alcoholische leverontsteking (NASH). NASH is een veel
voorkomende leverziekte die optreedt wanneer de lever ontstoken raakt door de
ophoping van vet in de lever. Als de leverbeschadiging gedurende lange tijd
aanhoudt, kunnen er littekens in de lever ontstaan. Dit wordt ook wel *cirrose*
genoemd. Mensen met NASH hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van
leverkanker.
BI 3006337 combineert de werking van twee verschillende hormoonsystemen die van
nature in het lichaam aanwezig zijn, de zogenoemde *glucagon-like peptide
1* (GLP-1) en *fibroblast groeifactor 21* (FGF21). GLP-1 komt vrij in de darmen
en speelt een belangrijke rol bij het reguleren van het glucosemetabolisme. Het
hormoon FGF21 wordt afgegeven door de lever en speelt een belangrijke rol in
het energiemetabolisme en stimuleert de vetverbranding in de lever. Er wordt
aangenomen dat het gecombineerde effect van beide hormonen een positief effect
kan hebben op de bovengenoemde NASH.

In dit onderzoek onderzoeken wij hoe veilig het nieuwe middel BI 3006337 is en
hoe goed het wordt verdragen als gezonde proefpersonen dit gebruiken.

Ook onderzoeken wij hoe snel en in hoeverre BI 3006337 door het lichaam wordt
opgenomen, getransporteerd, en uitgescheiden. Daarnaast kijken we naar het
effect van BI 3006337 op bepaalde biomarkers in het bloed.

De effecten van BI 3006337 vergelijken we met de effecten van een placebo.

BI 3006337 is nog niet eerder aan mensen toegediend. Het is wel uitgebreid in
het laboratorium getest en op dieren. BI 3006337 wordt in verschillende
sterktes getest.

Het onderzoek duurt van de keuring tot en met de nacontrole maximaal 9 weken.

In totaal bezoekt men 10 keer het onderzoekscentrum:

Eénmaal voor de keuring
Eénmaal voor verblijf in het onderzoekcentrum. Voor het onderzoek is het nodig
dat men 1 periode van 6 dagen (5 nachten) in het onderzoekscentrum verblijft.
We verwachten de vrijwiliger 2 dagen voorafgaand aan de toediening van het
onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum (Dag -2).
Dag 1 is de dag waarop men het onderzoeksmiddel krijgt.

Men verlaat het onderzoekscentrum op Dag 4 van het onderzoek.
Na het verblijf in het onderzoekscentrum zijn er nog 7 korte bezoeken aan het
onderzoekscentrum.
Men komt nog éénmaal voor de nacontrole.

Men krijgt BI 3006337 of placebo als een onderhuidse injectie toegediend in een
opgeheven huidplooi van uw buik terwijl men ligt. Daarna moet de vrijwilliger
ook minimaal 30 minuten blijven liggen.

Groep 1, dag 1, BI 3006337 0,2 mg (6 proefpersonen) of placebo (2 proefpersonen) eenmaal Groep 2, dag 1 BI 3006337 0,5 mg (6 proefpersonen) of placebo (2 proefpersonen) eenmaal Groep 3, dag 1 BI 3006337 1 mg (6 proefpersonen) of placebo (2 proefpersonen) eenmaal Groep 4, dag 1 BI 3006337 2 mg (6 proefpersonen) of placebo (2 proefpersonen) eenmaal Groep 5, dag 1 BI 3006337 4 mg (6 proefpersonen) of placebo (2 proefpersonen) eenmaal Groep 6, dag 1 BI 3006337 8 mg (6 proefpersonen) of placebo (2 proefpersonen) eenmaal Groep 7, dag 1 BI 3006337 15 mg (6 proefpersonen) of placebo (2 proefpersonen) eenmaal Groep 8, dag 1 BI 3006337 30 mg (6 proefpersonen) of placebo (2 proefpersonen) eenmaal Groep 9, Dag 1 BI 3006337 50 mg (6 proefpersonen) of placebo (2 proefpersonen) eenmaal Groep 10, Dag 1 BI 3006337 100mg (6 proefpersonen) of placebo (2 proefpersonen) eenmaal Groep 11, Dag 1 BI 3006337 150 mg (9 proefpersonen) of placebo (3 proefpersonen) eenmaal

Bloedafname
Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. Het gebruik van
een verblijfscanule kan soms leiden tot ontsteking, zwelling, verharding van de
ader, of bloedstolling en bloeding rondom de prikplaats. Bij sommige personen
kan een bloedafname soms bleekheid, misselijkheid, zweten, lage hartslag, of
bloeddrukdaling met duizeligheid of flauwvallen veroorzaken.

Alles bij elkaar nemen we van de keuring tot de nacontrole ongeveer 500
milliliter (ml) bloed bij u af. Deze hoeveelheid geeft bij volwassenen geen
problemen. Als de onderzoeker dit nodig vindt om de veiligheid van de
proefpersoon te kunnen waarborgen, kunnen extra monsters worden genomen voor
eventueel aanvullende testen. Als dit gebeurt dan kan de totale hoeveelheid
afgenomen bloed meer zijn dan de hierboven aangegeven hoeveelheid.

Hartfilmpje
Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden op uw armen, borst en
benen geplaatst. Voor het bewaken van de elektrische activiteit van uw hart
over een langere periode worden elektroden op de borst en de buik geplaatst.
Langdurige toepassing van deze elektroden kan huidirritatie veroorzaken.

Vasten
Als u langdurig moet vasten tijdens het onderzoek, kan dit leiden tot klachten
zoals duizeligheid, hoofdpijn, maagklachten of flauwvallen.

Coronavirus test
Monsters voor de coronavirus test zullen met wattenstaafjes achter in uw neus
en keel worden afgenomen. Het afnemen van de monsters duurt slechts enkele
seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam gevoel geven. Het
afnemen van een monster achter in uw keel kan er toe leiden dat u moet
kokhalzen. Wanneer het monster achter in uw neus wordt afgenomen kunt u een
prikkelend gevoel ervaren en kunnen uw ogen gaan tranen.

Maagontledigingstest
Het drinken van de paracetamol oplossing kan leiden tot ongewenste effecten of
ongemakken. Ongewenste bijwerkingen die tot nu toe zijn waargenomen, zijn onder
meer:
- Zelden (1 tot 10 op de 10.000 behandelde patiënten): toename van
leverenzymen, overgevoeligheidsreacties en bronchospasme (vernauwing van de
luchtwegen) als gevolg van natriummetabifulsiet als bestanddeel van de
paracetamol oplossing.
- Zeer zelden (minder dan 1 op de 10.000 behandelde patiënten): veranderingen
in het aantal bloedcellen, zoals trombocytopenie (afname van het aantal
bloedplaatjes) en agranulocytose (tekort aan bepaalde witte bloedcellen);
ernstige huidreacties, deels met blaarvorming en vervellen van de huid (door
geneesmiddelen geïnduceerd Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale
necrolyse, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose); bronchospasme
(vernauwing van de luchtwegen als gevolg van door geneesmiddelen veroorzaakt
astma); overgevoeligheidsreacties van eenvoudig rood worden van de huid tot
urticaria (netelroos), Quincke-oedeem (zwelling voornamelijk in het gezicht) en
levensbedreigende anafylactische shock (ernstige allergische reactie).

Suikertolerantietest
Het drinken van de suikeroplossing kan leiden tot ongewenste effecten of
ongemakken. Ongewenste bijwerkingen die tot nu toe zijn waargenomen, zijn onder
meer:
- Vaak (1 tot 10 op de 100 behandelde patiënten): Symptomen van hypoglykemie
(lage bloedsuikerspiegel) met een invloed op het welzijn tijdens de
suikertolerantietest of op een later tijdstip. Symptomen van hypoglykemie
kunnen ook het reactievermogen verminderen, waardoor de rijvaardigheid en het
vermogen om machines te bedienen worden beperkt.
- Soms (1 tot 10 op de 1.000 behandelde patiënten): druk op de maag,
misselijkheid of braken.
- Zelden (1 tot 10 op de 10.000 behandelde patiënten): Allergische reacties,
zoals rood worden van de huid.