Intra-operatieve snijvlak bepaling in hoofd-hals kanker - het verbeteren van de specificiteit door het combineren van vriescoupe bepaling met fluorescentie beeldvorming

Chirurgie blijft een van de belangrijkste pijlers in de behandeling van hoofd
hals kanker. De status van de marge is de belangrijkste voorspellende factor
van de lokale tumor controle in chirurgisch behandelde hoofdhals kanker en
bepaald de postoperatieve behandeling. Een marge van <=1 mm normaal weefsel
wordt als positief marge beschouwd en vereist een heroperatie of postoperatieve
chemoradiatie met een combinatie van cisplatinum en 5FU, die in hoofdzaak de
morbiditeit fors verhogen. Marges breder dan 1 mm vereisen re-operatie of, als
dat niet mogelijk is, postoperatieve radiotherapie zonder het gelijktijdig
gebruik van chemotherapie. Dit veroorzaak minder bijwerkingen dan bestralen met
chemotherapie. Momenteel is er geen technologie is beschikbaar in de
operatiekamer, die de chirurg betrouwbaar ondersteunt tijdens de tumor excisie
om de status marge te beoordelen. In feite, kunnen chirurgen alleen pre-
operatieve beeldgegevens met tactiele en visuele informatie combineren tijdens
de operatie voor de beoordeling van de tumor marges met een beperkte
nauwkeurigheid. Met de introductie van moleculaire beeldvormingstechnieken
middels nabij-infrarood (NIR) fluorescerende optische contrastmiddelen
gekoppeld aan monoklonale antilichamen zijn er nieuwe wegen opengesteld voor
intra-operatieve beoordeling van tumorgrenzen. Deze tracers zijn gebaseerd op
antilichamen gericht tegen epidermale groeifactorreceptor, d.w.z.
cetuximabIRDye800CW, bij patiënten met hoofdhals kanker. Eerste onderzoeken
hebben aangetoond dat systemische toediening van deze verbindingen veilig is en
tumorspecifiek. Fase I onderzoeken, onder andere uitgevoerd in het UMCG, tonen
veelbelovende resultaten met betrekking tot intra-operatieve marge bepaling
Deze bevindingen zijn aanleiding om deze innovatieve toepassing verder te
onderzoeken, waarbij de focus ligt op het verbeteren van de specificiteit en
het direct klinisch toepasbaar maken. Met andere woorden, direct te kunnen
handelen op basis van de vergaarde resultaten. Het onderzoek wordt
gesubsidieerd door het UMCG, in het kader van een Mandema-Stipendium wat wordt
toegekend aan jonge onderzoekers (dr. F.J. Voskuil).

Het belangrijkste doel is om te testen of cetuximab-IRDye800CW een betrouwbare
marker is voor achtergebleven tumorresten in
resectie marges na chirurgische verwijdering van hoofdhals kanker. Om de
specificiteit van cetuximab-800CW te verhogen, kan er peroperatief, op basis
van de fluorescentie, gericht een vriescoupe worden genomen, in overleg tussen
chirurg en patholoog.

Het doel is om de positief voorspellende waarde van cetuximabIRDye800CW
fluorescentie te verbeteren als een marker voor een tumor positieve resectie
marge.

Het onderzoek is ontworpen als een vervolg fase 2 studie, een prospectieve
cross-sectional diagnostisch onderzoek bij patiënten met hoofdhals kanker dat
chirurgische excisie vereist.
Dit onderzoek is een vervolg ondezoek op een reeds uitgevoerde studie waarin
patiënt met hoofd-hals kanker (n=65) de fluorescente stof cetuximab-800CW
kregen toegediend, en de optimale dosis van deze stof is bepaald (75mg
cetuximab gevolgd door 15mg cetuximab-800CW). Uit deze studie is gebleken dat
cetuximab-800CW een uitstekende sensitiviteit voor kanker detectie in de marge
heeft, echter de specificiteit nog verbeterd kan worden. In de huidige studie
wordt gepoogd deze te verbeteren door gericht, op basis van de fluorescentie
beeldvorming, een vriescoupe te nemen van de marge op het uitgenomen
weefselpreparaat. Op basis van deze bevinding kan eventueel, indien zinvol en
veilig geacht door de chirurg, direct een aanvullende resectie worden verricht.
Deze vervolg studie zal dienen als opmaat naar een multicenter fase III studie.
In de huidige studie zullen 20 patiënten worden geincludeerd.

Tracer toediening: patiënten bezoeken 2 dagen voorafgaand aan de geplande operatie van hun hoofhals tumor het ziekenhuis. De cetuximab-IRDye800CW zal worden geïnjecteerd door langzame infusie en patiënten zullen worden gecontroleerd op mogelijke bijwerkingen. Patienten krijgen ongelabelde dosis cetuximab (75mg) 1 uur voorafgaand aan 15mg cetuximab-irdy800cw ontvangen. Voor toediening cetuximab zal 2mg clemastine worden toegediend, volgens standaard protocol van het UMCG aangaande cetuximab toediening. Indien op basis van fluorescentie beeldvorming en of vriescoupe bepaling het zinvol en veilig wordt geacht een directe reresectie te verrichten om een ruime marge te behalen kan dit peroperatief worden verricht.

Belasting - Tijdsinvestering: Patiënten moeten een extra bezoek brengen aan het
UMCG, twee dagen voor hun geplande operatie die ongeveer 2-3 uur duurt.
Doorgaans worden patiënten opgenomen op een dag voor de geplande operatie.
Belasting-extra procedures: 1) Intraveneuze toediening van cetuximab-IRDye800CW
en cetuximab. 2) De geschatte tijd voor het nemen van fluorescentie beelden is
ongeveer 10-15min. Echter, de operatie hoeft hier vaak niet op te wachten, daar
er andere handelingen tijdens het verrichten van opnames van het uitgenomen
weefsel kunnen worden verricht. Daarom is de tijd onder algehele anesthesie
mogelijk 10-15 minuten verlengd De gebruikelijke tijd van chirurgische
procedures voor het verwijderen van hoofdhals tumoren varieert van 2 uur tot 15
uur, afhankelijk van de complexiteit van de chirurgische procedure. 3) Indien
fluorescentie wordt waargenomen in het resectiepreparaat zal een re-resectie
worden overwogen indien veilig geacht door chirurg. Risico's: Allergische
reacties op cetuximab zijn gemeld, maar dit wordt beschouwd als een laag risico
Voordeel: patiënten kunnen mogelijk rechtstreeks voordeel uit deze studie
hebben. De operatie zal worden gepland zoals gewoonlijk. Indien fluorescentie
wordt waargenomen in het resectiepreparaat zal een re-resectie worden overwegen
indien veilig geacht door chirurg. De resultaten van dit soort onderzoek kunnen
in de toekomst gunstig zijn voor andere patiënten met kanker. Klinische
ervaring zal worden verkregen met fluorescerende gelabeld antilichaam om
tijdens de operatie van hoofd hals kanker de marge te beoordelen.