Evalueren van de veiligheid van oncologische immuuntherapie bij versnelde infusietijden; een observationeel prospectief onderzoek

Iimmunotherapie-mAbs zijn zeer effectief, maar kunnen ook infusiegerelateerde
overgevoeligheidsreacties veroorzaken. Het optreden van deze reacties varieert
sterk tussen mAbs. Combinatietherapie met andere geneesmiddelen heeft wel
invloed op de kans op een infusiereactie tijdens een cyclus. De meeste mAbs
laten een afname zien in de incidentie van IRR's, maar sommige mAbs laten een
toename zien in de incidentie van IRR's bij volgende toedieningen. Een hogere
infusiesnelheid is geassocieerd met een grotere kans op een reactie.
Infusiegerelateerde reacties worden gespecificeerd met behulp van de definitie
van Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-criteria voor:
infusiegerelateerde reactie. Een infusiereactie begint gewoonlijk binnen 30 tot
120 minuten na aanvang van de toediening.

Het mechanisme van de infusiegerelateerde reacties is niet
concentratieafhankelijk, maar wordt meestal veroorzaakt door cytokineafgifte,
veroorzaakt door binding van het mAb aan de doelcel. op deze manier komen
cytokinen vrij in de bloedsomloop en veroorzaken symptomen.

Er kunnen verschillende maatregelen worden genomen om de infusiegerelateerde
reacties te beheersen, zoals een geleidelijke verhoging van de dosering in de
loop van de behandeling, het afbouwen van de infusietijd (bijvoorbeeld 90-60-30
minuten), of het gebruik van een voorbehandeling met antihistaminica en
corticosteroïden. Vanwege de mogelijkheid van overgevoeligheidsreacties hebben
alle mAb's beperkingen op hun infusiesnelheid, meestal bepaald tijdens
registratieonderzoeken. Uit eerder onderzoek is echter bekend en farmacologisch
te verwachten dat de infusietijden kunnen worden verkort. Bijvoorbeeld
bevacizumab in 10 minuten had gelijkwaardige incidentie in IRRs vergeleken met
bevacizumab in 30 minuten

Op basis van deze informatie verwachten we dat mAbs in een kortere tijd kunnen
worden toegediend (tot ongeveer 10 -15 minuten per mAb% van de huidige
infusietijd). De voordelen zijn de kortere ziekenhuisbezoeken voor patiënten,
kosteneffectieve thuisbehandeling en natuurlijk de tijdwinst voor patiënten en
verpleegkundigen en tot slot grotere capaciteit op de dagopvang. In Gil et al.5
leidde een verkorting van de infusietijd tot 10 minuten voor alleen Bevacizumab
voor slechts 73 patiënten tot ¤ 17.960,30 verpleegkundige capaciteit per jaar.
Ook de wachtlijst voor de afdeling Dagopvang Ziekenhuis Oncologie waar deze
infusies werden uitgevoerd werd verlaagd. hierom zou de capaciteit van dag
verpleegkundige afdeling worden vergroot.

Er wordt gesuggereerd dat mAb's worden gedoseerd aan de bovenkant van hun
dosis-responscurve-38. Dit zou verklaren waarom het moeilijk is om een **
PK-PD-relatie vast te stellen. Aangezien deze medicijnen structureel 'over'
gedoseerd worden, zou het mogelijk zijn om verschillende strategieën aan te
passen om de dosering te optimaliseren. De dosering van veel monoklonale
antilichamen is momenteel gebaseerd op een vast doseringsschema, veelal
gebaseerd op Body Surface Area (BSA). Geoptimaliseerde dosering kan mogelijk de
hoeveelheid infusies met de monoklonale antilichamen verminderen, waardoor de
(hoge!) kosten van de behandeling aanzienlijk dalen. Een ander punt is dat het
rekken van de doseringsintervallen is. Omdat de verlenging van deze
dosisintervallen zou kunnen leiden tot optimalisatie van de tijd die de patiënt
in het ziekenhuis voor infusie doorbrengt, waardoor de kwaliteit van leven
verbetert. Dit zou ook leiden tot een lastenverlichting voor de oncologische
dagopvang in Isala

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-518878-14-01 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
Het bepalen van de incidentie en classificatie van
infusiegerelateerde/overgevoeligheidsreacties die per geneesmiddel zijn gemeld
met behulp van de definitie van Common Terminology Criteria for Adverse Events
(CTCAE)-criteria voor: infusiegerelateerde reactie tijdens versnelde infusie
van mAbs, vergeleken met historische overeenkomende cohorten.

Secundaire doelstellingen:
• Evaluatie van de intra- en interindividuele variatie in plasmadalspiegels van
de bestudeerde mAbs.
• Patiënt gerapporteerde ervaringen met de verkorte infusietijden.
• Gezondheidseconomische evaluatie van de interventie

De studie omvat een observationele, verkennende, prospectieve studie om aan te
tonen of het verkorten van de infusietijden voor patiënten die nivolumab,
pembrolizumab, trastuzumab, ipilimumab, durvalumab, atezolizumab of rituximab
gebruiken, geassocieerd blijft met een acceptabel veiligheidsprofiel.
De observationele prospectieve studieanalyse van de medische dossiers van
demografische gegevens, het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker,
bijwerkingen en laboratoriumparameters worden verzameld tot het einde van de
behandeling, overlijden of huidige tijd voor patiënten.

De studie is opgezet in twee delen. In deel A worden nivolumab, ipilimumab en
pembrolizumab bestudeerd in drie geneesmiddelspecifieke cohorten. Elk
geneesmiddelspecifiek cohort bestaat uit een inloopgroep met 15 proefpersonen
en een uitbreidingsgroep met nog eens 82 proefpersonen. Er worden 15
proefpersonen geincludeerd, rekening houden met uitval door bijvoorbeeld ziekte
progressie waardoor behandeling wordt gestaakt. In elk geneesmiddelspecifiek
cohort zullen in totaal 97 proefpersonen worden opgenomen.

Veiligheidsevaluaties zullen ten minste na voltooiing van elke inloopgroep
(n=15) worden uitgevoerd. De evaluaties zullen worden uitgevoerd door een
onafhankelijke institutionele veiligheidsraad.
Elke uitbreidingsgroep mag pas starten na goedkeuring van de institutionele
veiligheidsraad.

In deel B zullen 5 aanvullende geneesmiddelen worden bestudeerd in 5
geneesmiddelspecifieke cohorten, op voorwaarde dat er geen ernstige
bijwerkingen zijn opgetreden in deel A, gedefinieerd als niet meer dan 2
proefpersonen die een infusiegerelateerde reactie van graad 2 of hoger
ondervonden. De geselecteerde geneesmiddelen zijn bevacizumab, trastuzumab,
durvalumab en atezolizumab,en rituximab.
Net als in deel A bestaat ook in deel B elk geneesmiddelspecifiek cohort uit
een inloopgroep van 10 proefpersonen (15 proefpersonen geincludeerd, rekening
houden met uitval) en een uitbreidingsgroep van nog eens 82 proefpersonen. In
elk geneesmiddelspecifiek cohort zullen in totaal 97 proefpersonen worden
opgenomen.

Onderzoeksprocedure per patiënt
Patiënten beginnen met standaardzorg. Standaardzorg is 100% van de infusietijd
zoals aanbevolen door de SMPC. Het doel van deze periode is patiënten te
identificeren die IRR's ontwikkelen en te voorkomen dat ze doorgaan met de
interventieprocedure. Patiënten kunnen doorgaan als tijdens de
standaardbehandeling geen IRR van graad 2 of hoger is opgetreden. Voordat we
doorgaan naar de interventieperiode van de studie, evalueren we de veiligheid,
aangezien tijdens de interventieperiode de infusietijden worden verkort volgens
tabel 9.
Tijdens de interventieperiode worden de infusietijden verkort zoals vermeld in
tabel 9. Tijdens elke cyclus wordt de SMPC-infusietijd met 50% verkort, tot een
minimale infusietijd van 10 minuten. Als patiënten IRR ervaren tijdens het
interventiegedeelte, worden ze per protocol behandeld voor de IRR en
uitgesloten van het onderzoek.

Alle patiënten worden 30 minuten na voltooiing van de infusie gedurende het
volledige verloop van het onderzoek geobserveerd.

Voor de beoordeling van de farmacokinetiek van de verschillende mAb's zullen
bloedmonsters worden genomen tijdens cyclus 2 tot 4. Monsters zullen worden
genomen vóór de start van de volgende infusie en tijdens 1 gift wordt er een
topspiegel afgenomen na infusie.
Dit wordt gedaan om de Cmax-waarden en de klaring van elk geneesmiddel te
bepalen. Tijdens de andere cycli wordt geen extra bemonstering uitgevoerd.
Bioanalyses zullen worden uitgevoerd met een gevalideerde methode in het
laboratorium van de apotheek van het LUMC.

De risico-batenanalyse:
De mogelijke risico's van deze studie zijn aanvullende bloedafname en
infusiereacties die kunnen optreden als gevolg van versnelde
immunotherapiecycli. De kans op overmatige schade is nihil, daarom wordt het
beschouwd als een onderzoek met een laag risico, aangezien de IRR bij normale
therapie laag is en patiënten die vatbaar zijn voor IRR niet in de studie
worden opgenomen. De bloedmonsters die voorafgaand aan de infusie worden
genomen, mogen geen overmatige belasting zijn, aangezien er geen extra
aderpunctie nodig is. Voor het extra bloedmonster worden afgenomen om de
Cmax-waarden en de klaring van elk geneesmiddel te bepalen. Voor het verkrijgen
van deze bloedmonsters is een extra venapunctie nodig. Deze zijn geen
buitensporige last.

Groepsverwantschap:
De groep patiënten die oncologische immunotherapie krijgt, is verwant aan deze
studie.